Reações de Fase I

As reações de Fase I são a primeira etapa do metabolismo de fármacos, nas quais as enzimas introduzem ou desmascaram um grupo funcional reativo numa molécula de fármaco através de oxidação, redução ou hidrólise. Estas reações, dominadas pelas enzimas do citocromo P450, preparam os fármacos lipofílicos para eliminação e podem produzir metabolitos inativos, metabolitos ativos ou, ocasionalmente, espécies reativas.

Definition

As reações de Fase I são reações de funcionalização do metabolismo de fármacos nas quais a oxidação, redução ou hidrólise introduz ou expõe um grupo funcional polar (como um grupo hidroxilo, amino ou carboxilo) num fármaco, tipicamente como um passo preliminar para a conjugação e excreção.

Scope

Este tópico abrange a química e a enzimologia do metabolismo de fase I (funcionalização) - oxidação, redução e hidrólise - as famílias de enzimas que o realizam e as suas consequências, incluindo a bioativação e a formação de metabolitos reativos. É uma descrição de referência de mecanismos e não fornece orientação clínica ou de dosagem.

Core questions

• Que transformações químicas definem o metabolismo de fase I e quais enzimas as realizam?
• Como as reações de fase I podem converter um fármaco num metabolito ativo ou reativo?
• Como a variação genética nas enzimas de fase I altera a depuração de fármacos?

Key concepts

• Funcionalização (oxidação, redução, hidrólise)
• Oxidação mediada pelo citocromo P450
• Enzimas de fase I não-CYP (monooxigenases de flavina, esterases, epóxido hidrolases)
• Metabolitos ativos e inativos
• Bioativação e metabolitos reativos
• Ativação de pró-fármacos

Mechanisms

No metabolismo de fase I, as enzimas adicionam ou expõem um grupo funcional polar no fármaco. A oxidação, realizada principalmente pelas enzimas do citocromo P450, é a via mais comum e inclui hidroxilação, desalquilação e reações relacionadas; a redução e a hidrólise (esta última por esterases e amidases) processam outros substratos (Wilkinson, 2005). O metabolito resultante pode ser farmacologicamente inativo, pode reter ou ganhar atividade (como quando um pró-fármaco é ativado) ou, em alguns casos, pode ser uma espécie quimicamente reativa capaz de se ligar a macromoléculas celulares - o processo de bioativação que pode contribuir para a toxicidade induzida por fármacos (Park et al., 2005). Como as enzimas de fase I, especialmente os CYPs, são geneticamente variáveis, a taxa e o equilíbrio destas transformações diferem entre indivíduos (Ingelman-Sundberg, 2004).

Clinical relevance

O metabolismo de fase I determina se um fármaco é inativado, ativado ou convertido num metabolito potencialmente prejudicial, o que ajuda a explicar as diferenças na eficácia e em algumas reações adversas. Esta entrada descreve esses mecanismos para referência e não é uma base para decisões individuais de dosagem ou tratamento.

History

A divisão do metabolismo de fármacos numa etapa de funcionalização e numa etapa de conjugação subsequente - mais tarde denominadas fase I e fase II - foi articulada por R. T. Williams em meados do século XX e permanece o quadro organizador do campo. A posterior identificação das enzimas do citocromo P450 como as principais oxidases de fase I, e o reconhecimento da bioativação como um mecanismo toxicológico, refinaram esta imagem (Wilkinson, 2005; Park et al., 2005).

Key figures

• Grant Wilkinson
• Magnus Ingelman-Sundberg
• B. Kevin Park
• Munir Pirmohamed

Seminal works

• wilkinson-2005
• park-2005

Frequently asked questions

Qual é a diferença entre o metabolismo de fase I e de fase II?

As reações de fase I adicionam ou expõem um grupo funcional através de oxidação, redução ou hidrólise, enquanto as reações de fase II ligam uma molécula endógena maior (conjugação) para tornar o composto mais solúvel em água; a fase I frequentemente precede a fase II, mas as duas também podem ocorrer independentemente.

Uma reação de fase I pode tornar um fármaco mais perigoso?

Às vezes - o metabolismo de fase I pode converter um fármaco num metabolito quimicamente reativo (bioativação), o que em certos casos contribui para a toxicidade tecidual, como a lesão hepática induzida por fármacos.