Metabolismo e Biotransformação

O metabolismo de fármacos, ou biotransformação, é a conversão enzimática de um fármaco em outras espécies químicas — geralmente metabólitos mais hidrossolúveis que são mais facilmente excretados. É convencionalmente dividido em reações de Fase I, que introduzem ou expõem grupos funcionais, e reações de Fase II, que conjugam o fármaco ou seu produto de Fase I a uma molécula endógena.

Definition

Biotransformação é a modificação química de um fármaco dentro do corpo, catalisada por enzimas, tipicamente convertendo compostos lipofílicos em metabólitos mais polares que podem ser eliminados; abrange reações de Fase I (oxidação, redução, hidrólise) e Fase II (conjugação).

Scope

Este tópico abrange a transformação enzimática de fármacos, as famílias de reações de Fase I e Fase II, o papel central do sistema citocromo P450 no metabolismo hepático e as consequências do metabolismo para a depuração e interações medicamentosas. Ele trata o metabolismo como um determinante da disposição; é educacional e não oferece conselhos individualizados de dosagem.

Core questions

• Quais sistemas enzimáticos realizam as principais reações de Fase I e Fase II?
• Como a atividade do citocromo P450 governa a depuração metabólica de muitos fármacos?
• Por que o metabolismo geralmente aumenta a solubilidade em água de um composto e auxilia na excreção?
• Como a indução e inibição enzimática produzem interações medicamentosas clinicamente relevantes?

Key concepts

• Reações de Fase I (oxidação, redução, hidrólise)
• Reações de Fase II (conjugação)
• Sistema enzimático citocromo P450 (CYP)
• Metabolismo hepático e o efeito de primeira passagem
• Indução e inibição enzimática
• Metabólitos ativos e reativos
• Ativação de pró-fármacos
• Interações medicamentosas metabólicas

Mechanisms

A maior parte do metabolismo de fármacos é catalisada por enzimas hepáticas. As reações de Fase I — predominantemente oxidações realizadas pela superfamília do citocromo P450 — introduzem ou desmascaram grupos funcionais polares, enquanto as reações de Fase II conjugam o fármaco ou seu metabólito a grupos como ácido glucurônico ou sulfato, aumentando ainda mais a solubilidade em água para excreção (Guengerich, 2001). A capacidade dessas enzimas, juntamente com o fluxo sanguíneo hepático, estabelece a depuração hepática de um fármaco: para fármacos de alta extração, a depuração é limitada pelo fluxo, enquanto para fármacos de baixa extração, é governada pela atividade enzimática e ligação proteica (Wilkinson & Shand, 1975). Como as enzimas P450 podem ser induzidas ou inibidas por compostos coadministrados, o metabolismo é um local principal de interações fármaco-fármaco, e dados in vitro são usados para antecipar tais interações (Wienkers & Heath, 2005). O metabolismo nem sempre é inativador: alguns metabólitos são farmacologicamente ativos, e os pró-fármacos dependem do metabolismo para ativação.

Clinical relevance

A capacidade metabólica, a indução e inibição enzimática e a variação genética nas enzimas metabolizadoras explicam grande parte da variabilidade na exposição a fármacos entre indivíduos e são a base de muitas interações fármaco-fármaco. Esta entrada descreve esses mecanismos como pano de fundo para a compreensão da interação e variabilidade; não fornece instruções de dosagem ou gerenciamento de interações para nenhum paciente.

Evidence & guidelines

A orientação regulatória sobre a avaliação de interações fármaco-fármaco é construída sobre a estrutura do citocromo P450 e sobre o princípio de projetar interações in vivo a partir de dados enzimáticos in vitro (Wienkers & Heath, 2005). A química da reação e o modelo fisiológico de depuração hepática estão documentados em revisões abrangentes (Guengerich, 2001; Wilkinson & Shand, 1975) e textos padrão (Rowland & Tozer, 2011).

History

O sistema citocromo P450 foi identificado como o motor do metabolismo oxidativo de fármacos na segunda metade do século XX, e o modelo fisiológico que relaciona a depuração hepática ao fluxo sanguíneo do órgão e à atividade enzimática intrínseca foi articulado em 1975 (Wilkinson & Shand). A caracterização subsequente da diversidade das reações do P450 (Guengerich, 2001) e da previsão de interação in vitro–in vivo (Wienkers & Heath, 2005) estendeu o campo para a avaliação prospectiva rotineira de interações metabólicas.

Key figures

• F. Peter Guengerich
• Grant R. Wilkinson
• Larry C. Wienkers

Seminal works

• guengerich-2001
• wilkinson-shand-1975
• wienkers-heath-2005

Frequently asked questions

Qual é a diferença entre o metabolismo de Fase I e Fase II?

As reações de Fase I (oxidação, redução, hidrólise) introduzem ou expõem um grupo funcional reativo, frequentemente via enzimas do citocromo P450. As reações de Fase II conjugam o fármaco ou seu produto de Fase I a uma molécula endógena, geralmente produzindo um composto mais hidrossolúvel que é mais fácil de excretar.

Por que o sistema citocromo P450 é tão importante no metabolismo de fármacos?

A superfamília do citocromo P450 catalisa a maioria das reações oxidativas de Fase I para fármacos de uso clínico. Como essas enzimas podem ser induzidas ou inibidas por outros compostos, elas são uma importante fonte de interações medicamentosas metabólicas e de variabilidade interindividual na exposição a fármacos.