Metabolismo e Biotransformação de Fármacos
O metabolismo de fármacos, ou biotransformação, é o conjunto de reações químicas catalisadas por enzimas pelas quais o corpo converte fármacos e outros compostos estranhos (xenobióticos) em diferentes moléculas chamadas metabólitos. Essas reações geralmente tornam um fármaco lipofílico mais hidrossolúvel para que possa ser excretado, e podem inativar um fármaco, às vezes ativar um pró-fármaco, e ocasionalmente gerar espécies reativas que contribuem para a toxicidade. Como área da química medicinal e farmacêutica, ela liga a estrutura química de uma molécula ao seu destino biológico.
Definition
O metabolismo de fármacos (biotransformação) é a conversão enzimática de um fármaco em um ou mais metabólitos quimicamente distintos, tipicamente aumentando a hidrofilicidade para facilitar a eliminação e alterando a atividade farmacológica e toxicológica do composto original.
Scope
A área orienta o leitor sobre como o corpo transforma quimicamente os fármacos: a divisão clássica em reações de Fase I (funcionalização) e Fase II (conjugação), as principais famílias de enzimas que as catalisam, os fatores genéticos e ambientais que fazem o metabolismo variar entre as pessoas, e a formação de metabólitos tóxicos. Ela enquadra o metabolismo como um tópico químico e farmacológico subjacente ao desenho de fármacos, à ciência de absorção-distribuição-metabolismo-excreção (ADME) e à previsão de interações medicamentosas; não é uma orientação de dosagem clínica.
Sub-topics
Core questions
- Como o corpo transforma quimicamente um fármaco em metabólitos que podem ser excretados?
- O que distingue as reações de funcionalização de Fase I das reações de conjugação de Fase II?
- Quais famílias de enzimas realizam a biotransformação e o que determina sua atividade?
- Por que a taxa e a via do metabolismo diferem tão amplamente entre os indivíduos?
- Quando o metabolismo inativa um fármaco, ativa um pró-fármaco ou cria um metabólito tóxico?
Key concepts
- Biotransformação
- Reações de Fase I (funcionalização)
- Reações de Fase II (conjugação)
- Enzimas do citocromo P450
- Metabolismo de primeira passagem
- Ativação de pró-fármacos
- Metabólitos reativos (tóxicos)
- Indução e inibição enzimática
- Variabilidade farmacogenética
- Depuração e eliminação
Mechanisms
A biotransformação é convencionalmente organizada em duas etapas. As reações de Fase I introduzem ou desmascaram um grupo funcional (por exemplo, um grupo hidroxila, amino ou carboxila) através de oxidação, redução ou hidrólise, mais frequentemente catalisadas por enzimas do citocromo P450 (CYP); essas reações aumentam modestamente a polaridade e frequentemente inativam o fármaco, embora também possam gerar intermediários reativos. As reações de Fase II então conjugam o fármaco original ou seu metabólito de Fase I com uma molécula endógena como ácido glucurônico, sulfato, glutationa, ou um grupo acetil ou metil, geralmente produzindo um produto muito mais hidrossolúvel e facilmente excretado. O equilíbrio entre esses sistemas enzimáticos, juntamente com sua indução ou inibição por outros fármacos e sua atividade geneticamente determinada, governa a quantidade de fármaco ativo que atinge a circulação sistêmica e por quanto tempo ele persiste.
Clinical relevance
A compreensão da biotransformação explica por que os fármacos diferem na duração de sua ação, por que dois fármacos administrados juntos podem alterar os níveis um do outro através de enzimas compartilhadas, e por que alguns pacientes metabolizam um fármaco muito mais rápido ou mais lento do que outros. Ela sustenta o desenho de pró-fármacos e moléculas metabolicamente estáveis e a interpretação de estudos de interação medicamentosa e farmacogenéticos. Esta área descreve a base química e biológica desses fenômenos e não é uma fonte de instruções individualizadas de dosagem ou tratamento.
Evidence & guidelines
O conhecimento nesta área baseia-se em estudos in vitro de enzimas e microssomas, dados farmacocinéticos em animais e humanos, e análises de estrutura-atividade, sintetizados em revisões narrativas e livros didáticos de metabolismo de fármacos. Orientações regulatórias sobre estudos de metabolismo de fármacos e interações medicamentosas (por exemplo, da US FDA e EMA) e estruturas de dosagem farmacogenética (como as do CPIC e do Dutch Pharmacogenetics Working Group) traduzem essa ciência em expectativas para o desenvolvimento e prescrição de fármacos, mas a entrada da área em si é uma visão geral educacional, e não um protocolo clínico.
History
O reconhecimento de que o corpo altera quimicamente os fármacos data de estudos do século XIX de substâncias como o ácido benzoico, mas o metabolismo moderno de fármacos tomou forma em meados do século XX com a divisão conceitual de R. T. Williams da biotransformação em reações de funcionalização e conjugação. A descoberta e caracterização das enzimas do citocromo P450 a partir da década de 1960, e posteriormente a clonagem molecular das famílias de enzimas CYP humanas e de conjugação, transformaram o campo em uma ciência química mecanicista central para a descoberta de fármacos e a previsão de ADME.
Key figures
- F. Peter Guengerich
- Bernard Testa
- Grant R. Wilkinson
- B. Kevin Park
Related topics
Seminal works
- wilkinson-2005
- guengerich-2001
Frequently asked questions
- Qual a diferença entre metabolismo de fármacos e biotransformação?
- Os dois termos são usados intercambiavelmente para a conversão química de um fármaco em metabólitos catalisada por enzimas; 'biotransformação' enfatiza a mudança química, enquanto 'metabolismo de fármacos' é o rótulo farmacológico comum.
- O metabolismo sempre inativa um fármaco?
- Não. O metabolismo geralmente reduz a atividade e auxilia na excreção, mas pode converter um pró-fármaco inativo em sua forma ativa, ou gerar um metabólito reativo que contribui para a toxicidade.