Indução e Inibição Enzimática

A indução e a inibição enzimática são as duas principais formas pelas quais uma substância pode alterar a velocidade de metabolização de outro fármaco. A indução aumenta a quantidade ou a atividade de uma enzima metabolizadora, acelerando a depuração e frequentemente diminuindo os níveis do fármaco, enquanto a inibição bloqueia a atividade enzimática, retardando a depuração e elevando os níveis do fármaco. Juntas, elas respondem por uma grande parte das interações medicamentosas metabólicas clinicamente importantes.

Definition

Indução enzimática é um aumento na expressão ou atividade de uma enzima metabolizadora de fármacos causada por um fármaco ou outro agente, enquanto a inibição enzimática é uma diminuição na atividade dessa enzima; ambos alteram a depuração metabólica de fármacos coadministrados e são a base de muitas interações medicamentosas metabólicas.

Scope

Este tópico aborda os mecanismos de indução enzimática (principalmente através da transcrição genética mediada por receptores nucleares) e inibição enzimática (competitiva, baseada no mecanismo e outras), seus cursos temporais e como eles produzem interações medicamentosas. É uma descrição de referência dos mecanismos e não fornece instruções de prescrição ou ajuste de dose.

Core questions

• Quais mecanismos moleculares causam a indução ou inibição de uma enzima metabolizadora?
• Como os cursos temporais da indução e inibição diferem?
• Como esses processos dão origem a interações medicamentosas clinicamente importantes?

Key concepts

• Indução enzimática (aumento da síntese ou atividade enzimática)
• Inibição enzimática (competitiva e baseada no mecanismo)
• Regulação por receptores nucleares (receptor X de pregnano, receptor androstano constitutivo)
• Fármacos perpetradores e vítimas
• Diferentes cursos temporais de indução versus inibição
• Interações medicamentosas metabólicas

Mechanisms

A indução geralmente atua através de receptores nucleares ativados por ligantes: um fármaco indutor liga-se a um receptor, como o receptor X de pregnano, que então aumenta a transcrição de genes-alvo, incluindo as enzimas CYP3A, elevando os níveis enzimáticos ao longo de dias à medida que novas proteínas se acumulam (Goodwin et al., 2002). A inibição age de forma mais direta e frequentemente mais rápida: um fármaco pode competir reversivelmente com outro pelo sítio ativo da enzima, ou pode formar um complexo inativador na inibição baseada no mecanismo (irreversível), reduzindo a atividade metabólica até que o fármaco afetado seja removido ou uma nova enzima seja produzida (Wienkers & Heath, 2005). Como a depuração metabólica estabelece as concentrações de fármaco em estado de equilíbrio, um indutor que acelera o metabolismo tende a diminuir o nível de um fármaco "vítima" coadministrado, enquanto um inibidor tende a aumentá-lo (Wilkinson, 2005).

Clinical relevance

A indução e a inibição explicam uma grande proporção das interações medicamentosas clinicamente significativas e são uma consideração rotineira quando os medicamentos são combinados. Esta entrada descreve os mecanismos como material de referência; as decisões sobre combinações específicas de fármacos e alterações de dose são tomadas por clínicos usando recursos de interação atuais e estão fora do seu escopo.

History

A indução enzimática por agentes como o fenobarbital foi observada em meados do século XX, mas sua base molecular tornou-se clara apenas com a descoberta, no final da década de 1990, de receptores nucleares sensores de xenobióticos – o receptor X de pregnano e o receptor androstano constitutivo – que regulam a transcrição do gene CYP (Goodwin et al., 2002). A previsão e o manejo sistemáticos das interações metabólicas a partir de dados enzimáticos in vitro desenvolveram-se juntamente com a descoberta de fármacos modernos (Wienkers & Heath, 2005).

Key figures

• Steven Kliewer
• Bryan Goodwin
• Larry Wienkers
• Grant Wilkinson

Seminal works

• goodwin-2002
• wienkers-heath-2005

Frequently asked questions

Por que a indução enzimática leva mais tempo para se desenvolver do que a inibição?

A indução geralmente requer que a célula produza mais proteína enzimática através do aumento da transcrição genética, o que se acumula ao longo de dias, enquanto a inibição pode ocorrer assim que o fármaco inibidor atinge a enzima.

O que são fármacos perpetradores e vítimas?

Em uma interação metabólica, o perpetrador é o fármaco que induz ou inibe a enzima, e a vítima é o fármaco coadministrado cujo metabolismo – e, portanto, o nível sanguíneo – é alterado como resultado.