Enzimas de Conjugação de Fase II

As enzimas de conjugação de Fase II ligam um grupo químico endógeno — como ácido glucurônico, sulfato, glutationa ou um grupo acetil — a um fármaco ou ao seu metabólito de fase I, tornando-o mais hidrossolúvel e mais fácil de excretar. Essas enzimas transferases, incluindo as UDP-glucuronosiltransferases, sulfotransferases, glutationa S-transferases, N-acetiltransferases e tiopurina S-metiltransferase, são um braço importante e geneticamente variável do metabolismo de fármacos.

Definition

As enzimas de conjugação de Fase II são enzimas transferases que ligam covalentemente uma porção endógena (como ácido glucurônico, sulfato, glutationa, um grupo acetil ou um grupo metil) a um fármaco ou seu metabólito, geralmente aumentando a hidrossolubilidade e promovendo a eliminação.

Scope

Este tópico abrange as principais famílias de enzimas de fase II (conjugação), as reações de conjugação que catalisam e as consequências farmacogenômicas de sua variação genética. É uma descrição de referência de mecanismos e não fornece instruções de dosagem ou tratamento.

Core questions

• Quais reações de conjugação e famílias de enzimas compõem o metabolismo de fase II?
• Como a variação genética nas enzimas conjugadoras afeta a eliminação e a toxicidade dos fármacos?
• Quando a conjugação inativa um fármaco versus altera sua disposição de outras maneiras?

Key concepts

• Glucuronidação (UDP-glucuronosiltransferases, UGTs)
• Sulfatação (sulfotransferases, SULTs)
• Conjugação com glutationa (glutationa S-transferases, GSTs)
• Acetilação (N-acetiltransferases, NAT1/NAT2)
• Metilação (por exemplo, tiopurina S-metiltransferase, TPMT)
• Transferência cofator-dependente de um grupo endógeno
• Polimorfismo genético e deficiência enzimática

Mechanisms

As enzimas de Fase II catalisam a transferência de um grupo endógeno de um cofator para um grupo funcional no fármaco ou seu metabólito de fase I. A glucuronidação, a via mais proeminente, é realizada pelas UDP-glucuronosiltransferases usando UDP-ácido glucurônico; outras vias incluem sulfatação, conjugação com glutationa, acetilação e metilação (Tukey & Strassburg, 2000). O grupo adicionado geralmente aumenta a hidrossolubilidade e abole a atividade farmacológica, facilitando a excreção biliar ou renal (Wilkinson, 2005). Várias dessas enzimas são marcadamente polimórficas, de modo que a deficiência herdada ou a atividade reduzida podem retardar a eliminação e aumentar a exposição — um exemplo farmacogenômico clássico é a atividade reduzida da tiopurina S-metiltransferase afetando o manuseio de tiopurinas (Evans & McLeod, 2003).

Clinical relevance

A variação na conjugação de fase II explica parte da diferença interindividual na exposição a fármacos e, para alguns fármacos, o risco de acúmulo quando uma enzima conjugadora é deficiente. Esta entrada descreve esses mecanismos como material de referência e não é uma base para decisões individuais de dosagem ou tratamento.

Epidemiology

As deficiências genéticas nas enzimas de fase II variam em frequência entre as populações; por exemplo, as proporções de acetiladores lentos e rápidos (refletindo a variação de NAT2) e de portadores de tiopurina S-metiltransferase de baixa atividade diferem por ancestralidade, contribuindo para as diferenças populacionais no manuseio de fármacos (Evans & McLeod, 2003).

History

A conjugação foi reconhecida como a segunda das duas fases do metabolismo de fármacos de R. T. Williams, e as famílias de transferases individuais foram progressivamente clonadas e caracterizadas ao longo do final do século XX. Descobertas farmacogenéticas — notavelmente o polimorfismo de acetilação e a deficiência de tiopurina S-metiltransferase — estabeleceram as enzimas de fase II como uma fonte de variação herdada clinicamente significativa, com as UDP-glucuronosiltransferases revisadas em detalhes por Tukey e Strassburg (2000).

Key figures

• Robert Tukey
• Christian Strassburg
• Grant Wilkinson
• William Evans
• Howard McLeod

Seminal works

• tukey-strassburg-2000
• evans-mcleod-2003

Frequently asked questions

O que a conjugação faz a um fármaco?

Ela liga um grupo químico endógeno ao fármaco ou seu metabólito, geralmente tornando a molécula mais hidrossolúvel e farmacologicamente inativa para que o corpo possa excretá-la mais prontamente.

Por que a deficiência de uma enzima de fase II é importante?

Se uma enzima conjugadora tem atividade reduzida ou ausente devido à variação genética, um fármaco que depende dessa enzima pode ser eliminado mais lentamente e acumular-se, o que pode aumentar o risco de efeitos relacionados à dose para os medicamentos afetados.