Metabolismo e Biotransformação
O metabolismo, ou biotransformação, é o componente metabólico (M) da farmacocinética: a conversão enzimática de um fármaco em outras espécies químicas, geralmente metabólitos mais hidrossolúveis que podem ser eliminados. Como área dentro da farmacocinética, organiza as famílias de reações, sistemas enzimáticos e fontes de variabilidade que determinam a rapidez com que o corpo elimina um fármaco.
Definition
Biotransformação é a modificação química de um fármaco catalisada por enzimas dentro do corpo, convencionalmente dividida em reações de Fase I (oxidação, redução, hidrólise) que introduzem ou expõem grupos funcionais e reações de Fase II (conjugação) que ligam uma molécula endógena, produzindo juntas geralmente metabólitos mais polares para excreção.
Scope
Esta área oferece uma visão geral orientadora da biotransformação de fármacos como determinante da depuração e exposição, e aponta para seus tópicos constituintes: reações de Fase I e Fase II, o sistema enzimático do citocromo P450 e a variação genética nas enzimas metabolizadoras. É educacional e não fornece aconselhamento individualizado sobre dosagem.
Sub-topics
Core questions
- Como a biotransformação converte fármacos lipofílicos em metabólitos excretáveis?
- Como as reações de Fase I e Fase II se relacionam entre si?
- Por que a capacidade metabólica é uma fonte principal de variabilidade na exposição a fármacos entre indivíduos?
- Como a indução enzimática, a inibição e a variação genética alteram a depuração metabólica?
Key concepts
- Reações de Fase I (oxidação, redução, hidrólise)
- Reações de Fase II (conjugação)
- Sistema enzimático do Citocromo P450 (CYP)
- Depuração metabólica e efeito de primeira passagem
- Indução e inibição enzimática
- Metabólitos ativos e reativos; ativação de pró-fármacos
- Polimorfismo genético de enzimas metabolizadoras
Mechanisms
A maioria do metabolismo de fármacos é catalisada por enzimas hepáticas que atuam em duas etapas amplas. As reações de Fase I, dominadas pela superfamília do citocromo P450, introduzem ou desmascaram grupos funcionais polares; as reações de Fase II conjugam o fármaco ou seu produto da Fase I a um grupo endógeno, como ácido glucurônico ou sulfato, geralmente aumentando a solubilidade em água para excreção (Guengerich, 2007). A capacidade e a atividade dessas enzimas estabelecem a depuração metabólica de um fármaco e, por meio de indução, inibição e diferenças herdadas na atividade enzimática, respondem por grande parte da variabilidade entre indivíduos na resposta a fármacos (Wilkinson, 2005). O metabolismo nem sempre é inativador: alguns metabólitos são farmacologicamente ativos, e os pró-fármacos dependem do metabolismo para sua conversão na espécie ativa.
Clinical relevance
Diferenças na capacidade metabólica, indução e inibição enzimática, e variação genética nas enzimas metabolizadoras explicam grande parte da variabilidade na exposição a fármacos entre indivíduos e são a base de muitas interações medicamentosas. Esta entrada descreve esses mecanismos como pano de fundo para a compreensão da variabilidade; não fornece instruções de dosagem ou gerenciamento de interações para nenhum paciente.
Evidence & guidelines
A química da biotransformação e seu papel na toxicidade química estão documentados em revisões abrangentes (Guengerich, 2007), e a ligação entre o metabolismo e a variabilidade entre pacientes na resposta a fármacos é resumida em grandes revisões clínicas (Wilkinson, 2005) e textos padrão (Rowland & Tozer, 2011). Material detalhado em nível enzimático e diretrizes é abordado nos tópicos constituintes.
History
O sistema do citocromo P450 foi identificado como o motor do metabolismo oxidativo de fármacos na segunda metade do século XX, e o esquema de duas fases da biotransformação tornou-se a estrutura organizadora para entender como o corpo descarta compostos estranhos. O reconhecimento de que a capacidade metabólica é um principal impulsionador da variabilidade na resposta a fármacos (Wilkinson, 2005) ajudou a colocar o metabolismo no centro da farmacocinética clínica.
Key figures
- F. Peter Guengerich
- Grant R. Wilkinson
Related topics
Seminal works
- wilkinson-2005
- guengerich-2007
Frequently asked questions
- O que a biotransformação realiza para o corpo?
- Ela modifica quimicamente os fármacos, geralmente convertendo compostos lipofílicos em metabólitos mais hidrossolúveis que os rins e a bile podem eliminar, ajudando assim a encerrar a ação do fármaco e a eliminar compostos estranhos.
- Por que o metabolismo é uma importante fonte de variabilidade na resposta a fármacos?
- As enzimas metabólicas diferem em atividade entre indivíduos devido à variação genética, e sua atividade pode ser aumentada ou diminuída por outros fármacos, de modo que a mesma dose pode produzir exposições muito diferentes dependendo da capacidade metabólica de uma pessoa.