Metabolismo de Fase I: Oxidação e Redução

O metabolismo de Fase I compreende as reações de funcionalização da biotransformação de fármacos — oxidação, redução e hidrólise — que introduzem ou desmascaram um grupo químico reativo, como um grupo hidroxila, amino ou carboxila. Essas reações, dominadas pela oxidação catalisada pelas enzimas do citocromo P450, aumentam modestamente a polaridade de um fármaco e frequentemente o preparam para as reações de conjugação da Fase II. A Fase I pode inativar um fármaco, ativar um pró-fármaco ou gerar intermediários reativos.

Definition

O metabolismo de Fase I é o conjunto de reações de funcionalização — oxidação, redução e hidrólise — que adicionam ou expõem um grupo funcional polar em um fármaco, tipicamente via citocromo P450 e outras enzimas oxidorredutases, alterando sua atividade e preparando-o para excreção ou conjugação posterior.

Scope

O tópico abrange a química das reações de Fase I, especialmente as oxidações catalisadas pelo citocromo P450 (hidroxilação, desalquilação, epoxidação, oxidação de heteroátomos), juntamente com as reduções e as contribuições de oxidorredutases não-CYP, como as monooxigenases contendo flavina. Ele trata a Fase I como um tópico químico e farmacológico dentro do metabolismo de fármacos, distinto, mas que alimenta a conjugação de Fase II; não é uma orientação de dosagem clínica.

Core questions

• Que mudanças químicas definem uma reação de funcionalização de Fase I?
• Por que a oxidação catalisada pelo citocromo P450 é a via dominante da Fase I?
• Como a redução e a hidrólise contribuem para o metabolismo de Fase I?
• Quando uma reação de Fase I inativa, ativa ou bioativa um fármaco?
• Como o metabolismo de Fase I se relaciona com a subsequente conjugação de Fase II?

Key concepts

• Reações de funcionalização
• Oxidação pelo citocromo P450
• Hidroxilação e desalquilação
• Epoxidação e oxidação de heteroátomos
• Reações de redução
• Hidrólise (esterases e amidases)
• Monooxigenases contendo flavina
• Intermediários reativos
• Ativação de pró-fármacos

Mechanisms

A maior parte do metabolismo de Fase I é oxidativa e é realizada pelas monooxigenases do citocromo P450, que utilizam oxigênio molecular e NADPH para inserir um único átomo de oxigênio no substrato. As reações características incluem hidroxilação alifática e aromática, N- e O-desalquilação, epoxidação de ligações duplas e oxidação de heteroátomos de nitrogênio e enxofre; outras oxidorredutases, como as monooxigenases contendo flavina e as monoaminoxidases, contribuem para substratos específicos. Reações redutivas (de grupos nitro, azo e carbonila) e reações hidrolíticas (clivagem de ésteres e amidas por esterases e amidases) completam o repertório de funcionalização. O efeito líquido é um metabólito mais polar que possui um "braço" para a conjugação de Fase II; onde a oxidação produz uma espécie eletrofílica, como um óxido de areno ou quinona, a mesma química pode estar subjacente à bioativação e toxicidade.

Clinical relevance

O metabolismo de Fase I governa a rapidez com que muitos fármacos são eliminados e é a etapa mais frequentemente alterada pela indução ou inibição enzimática e por diferenças genéticas nas enzimas CYP, o que ajuda a explicar a variabilidade interindividual na resposta aos fármacos. É também a via pela qual vários pró-fármacos são ativados e pela qual alguns fármacos formam metabólitos reativos. Esta entrada explica esses mecanismos químicos como conhecimento de referência e não fornece aconselhamento individualizado de dosagem ou tratamento.

Evidence & guidelines

As evidências sobre as vias de Fase I provêm principalmente de estudos in vitro com enzimas recombinantes, microssomas hepáticos e hepatócitos, complementados por dados farmacocinéticos humanos e análise de estrutura-atividade, conforme sintetizado em revisões e textos sobre metabolismo de fármacos. As diretrizes regulatórias de metabolismo e interação medicamentosa (por exemplo, da FDA e EMA dos EUA) baseiam-se nessas evidências, mas a entrada do tópico é uma visão geral educacional, e não um protocolo.

History

As Fases I e II foram distinguidas conceitualmente em meados do século XX como as etapas de funcionalização e conjugação da biotransformação. A identificação do citocromo P450 como o pigmento ativador de oxigênio responsável pela oxidação microssomal de fármacos no início da década de 1960, e o subsequente estudo mecanicista de seu ciclo catalítico, estabeleceram a oxidação como o processo central da Fase I e tornaram a química dessas reações um fundamento do metabolismo moderno de fármacos.

Key figures

• F. Peter Guengerich
• Bernard Testa
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• guengerich-2001
• wilkinson-2005

Frequently asked questions

Por que a oxidação é a reação de Fase I mais comum?

Porque a família de enzimas do citocromo P450 é abundante no fígado e amplamente tolerante a substratos, reações oxidativas como hidroxilação e desalquilação lidam com uma grande parte da funcionalização de fármacos.

Todo fármaco passa pela Fase I antes da Fase II?

Não. Muitos fármacos já possuem um grupo funcional adequado e são conjugados diretamente na Fase II, enquanto outros são eliminados inalterados; a Fase I precede a Fase II apenas quando um "braço" funcional deve ser adicionado ou exposto primeiro.