Enzimas e Transportadores Metabolizadores de Fármacos
Enzimas e transportadores metabolizadores de fármacos são os sistemas proteicos que determinam como o corpo processa os medicamentos: as enzimas modificam quimicamente os fármacos para que possam ser eliminados, enquanto os transportadores movem os fármacos e seus metabólitos através das membranas celulares. Como os genes que codificam essas proteínas são altamente variáveis entre indivíduos, eles são uma preocupação central da farmacogenômica e uma importante fonte de diferenças na resposta aos fármacos.
Definition
Enzimas e transportadores metabolizadores de fármacos são, respectivamente, as enzimas que catalisam a conversão química (biotransformação) de fármacos e outros xenobióticos em formas mais facilmente excretadas, e as proteínas de membrana que transportam fármacos para dentro e para fora das células, determinando em conjunto a absorção, distribuição, metabolismo e eliminação de medicamentos.
Scope
Esta área orienta o leitor sobre as enzimas que realizam a biotransformação de fármacos (notadamente as enzimas oxidativas do citocromo P450 e as enzimas conjugadoras do metabolismo de fase II) e sobre os transportadores de membrana que governam a captação e o efluxo de fármacos. Ela enquadra como a variação genética, a indução enzimática e a inibição enzimática se combinam para moldar a disposição dos fármacos. É uma visão geral de referência de mecanismos, não um guia para prescrição.
Sub-topics
Core questions
- Quais enzimas e transportadores processam um determinado fármaco e como suas variantes genéticas alteram sua disposição?
- Como as reações de fase I e fase II e o transporte de membrana se combinam para determinar a depuração do fármaco?
- Como a indução e a inibição enzimática produzem interações fármaco-fármaco clinicamente relevantes?
Key concepts
- Biotransformação (metabolismo de fase I e fase II)
- Sistema enzimático do citocromo P450
- Transportadores de captação e efluxo de fármacos
- Polimorfismo genético e fenótipo metabolizador
- Indução e inibição enzimática
- Metabolismo de primeira passagem e depuração
- Absorção, distribuição, metabolismo e eliminação (ADME)
Mechanisms
A disposição dos fármacos é moldada pela ação coordenada de enzimas e transportadores. As reações de fase I, dominadas pelas enzimas do citocromo P450, introduzem ou expõem grupos funcionais através de oxidação, redução ou hidrólise; as reações de fase II então conjugam o fármaco ou seu metabólito com moléculas endógenas para aumentar a solubilidade em água e promover a excreção (Wilkinson, 2005). Em paralelo, os transportadores de membrana controlam a quantidade de fármaco que entra nas células e tecidos e a rapidez com que ele e seus metabólitos são bombeados para fora, influenciando a absorção, a exposição tecidual e a eliminação (International Transporter Consortium, 2010). A variação herdada nos genes que codificam essas proteínas altera sua quantidade ou atividade, de modo que os indivíduos diferem previsivelmente na forma como metabolizam e transportam o mesmo fármaco (Evans & Relling, 1999; Evans & McLeod, 2003).
Clinical relevance
A compreensão desses sistemas enzimáticos e de transporte explica grande parte da variabilidade interpessoal na resposta aos fármacos e na suscetibilidade a interações fármaco-fármaco, e fornece a base mecanicista para testes farmacogenômicos. Esta entrada descreve como os sistemas funcionam como uma referência para interpretar essa variabilidade; ela não fornece regras de dosagem ou recomendações de tratamento individualizadas.
Epidemiology
Alelos variantes que afetam o metabolismo e o transporte de fármacos são comuns em todo o mundo, e suas frequências diferem marcadamente entre populações ancestrais, o que é uma das razões pelas quais a resposta aos fármacos varia entre os grupos. A literatura farmacogenômica documenta que uma grande fração de medicamentos amplamente utilizados é processada por um pequeno número de enzimas e transportadores altamente polimórficos (Evans & McLeod, 2003).
History
O reconhecimento de que as diferenças herdadas moldam a resposta aos fármacos surgiu da farmacogenética de meados do século XX e acelerou à medida que os genes que codificam enzimas e transportadores individuais foram clonados e caracterizados. As revisões marcantes de Evans e Relling (1999) e Evans e McLeod (2003) reformularam este corpo de trabalho como farmacogenômica, enquanto Wilkinson (2005) sintetizou a base metabólica da variabilidade interindividual, e o International Transporter Consortium (2010) consolidou a importância paralela dos transportadores de membrana.
Key figures
- William Evans
- Mary Relling
- Grant Wilkinson
- Howard McLeod
Related topics
Seminal works
- evans-relling-1999
- evans-mcleod-2003
- wilkinson-2005
- itc-2010
Frequently asked questions
- Qual é a diferença entre enzimas metabolizadoras de fármacos e transportadores de fármacos?
- As enzimas alteram quimicamente um fármaco para que ele possa ser decomposto e eliminado, enquanto os transportadores movem fisicamente o fármaco e seus metabólitos através das membranas celulares para dentro e para fora das células; ambos determinam em conjunto como o corpo lida com um medicamento.
- Por que esses sistemas são importantes para as diferenças na resposta aos fármacos?
- Os genes que codificam essas enzimas e transportadores são altamente variáveis entre as pessoas, de modo que os indivíduos podem metabolizar ou transportar o mesmo fármaco em taxas muito diferentes, o que contribui para diferenças no efeito e no risco de interações fármaco-fármaco.