Metabolismo de Fase I (Oxidação, Redução, Hidrólise)

O metabolismo de Fase I compreende as reações de funcionalização da biotransformação — oxidação, redução e hidrólise — que introduzem ou expõem um grupo funcional polar numa molécula de fármaco. Estas reações, dominadas pelas enzimas do citocromo P450, preparam um composto para a conjugação de Fase II ou produzem diretamente um metabolito mais hidrossolúvel (e por vezes mais reativo).

Definition

O metabolismo de Fase I é o conjunto de reações de biotransformação que funcionalizam um fármaco — adicionando ou desmascarando um grupo reativo através de oxidação, redução ou hidrólise — tipicamente produzindo um metabolito mais polar ou um substrato para a subsequente conjugação de Fase II.

Scope

Este tópico abrange os três tipos de reações de Fase I, os sistemas enzimáticos que as realizam e as consequências da funcionalização para a depuração, a atividade dos metabolitos e a formação de metabolitos reativos. Tem um caráter educacional e não oferece orientação posológica.

Core questions

• O que distingue a oxidação, redução e hidrólise como reações de Fase I?
• Quais enzimas catalisam as principais oxidações de Fase I?
• Como a funcionalização prepara um fármaco para a conjugação de Fase II?
• Quando as reações de Fase I geram metabolitos ativos ou reativos?

Key concepts

• Reações de funcionalização
• Oxidação (mediada pelo citocromo P450)
• Redução
• Hidrólise (esterases, amidases, epóxido hidrolase)
• Metabolitos reativos e ativos
• Monooxigenases contendo flavina
• Exposição de grupos polares do substrato para conjugação

Mechanisms

As reações de Fase I atuam na própria molécula do fármaco para criar ou revelar um grupo funcional. As oxidações são as mais numerosas e são realizadas principalmente pela superfamília do citocromo P450, com contribuições de monooxigenases contendo flavina e outras oxidases; estas reações hidroxilam átomos de carbono, desalquilam heteroátomos e oxidam nitrogénio ou enxofre (Guengerich, 2007). As reduções (por exemplo, de grupos azo, nitro ou carbonilo) e as hidrólises (de ésteres e amidas por esterases e amidases, ou de epóxidos por epóxido hidrolase) completam o conjunto. O grupo recém-introduzido aumenta a polaridade e fornece um "ponto de ancoragem" químico para a conjugação de Fase II. Como a oxidação pode gerar intermediários eletrofílicos, o metabolismo de Fase I é também a etapa em que podem surgir metabolitos reativos implicados na toxicidade (Guengerich, 2007). A capacidade global destas enzimas, especialmente os P450s, é um determinante principal da depuração metabólica e da variabilidade interindividual na exposição (Wilkinson, 2005; Zanger & Schwab, 2013).

Clinical relevance

A capacidade da Fase I, e a sua modulação pela indução enzimática, inibição e variação genética, contribui para as diferenças na exposição a fármacos entre indivíduos e para a toxicidade relacionada com metabolitos reativos. Esta entrada descreve a química e a enzimologia como material de referência; não é uma base para decisões individuais de dosagem ou interações.

Evidence & guidelines

A química das reações e o papel dominante do citocromo P450 na funcionalização oxidativa estão documentados em revisões abrangentes (Guengerich, 2007; Zanger & Schwab, 2013), e a ligação entre a capacidade metabólica da Fase I e a variabilidade na resposta aos fármacos é resumida em grandes revisões clínicas (Wilkinson, 2005) e textos padrão (Rowland & Tozer, 2011).

History

O reconhecimento de que a oxidação de fármacos é catalisada por uma hemoproteína com uma absorção característica a 450 nm estabeleceu o citocromo P450 como o sistema enzimático central da Fase I na segunda metade do século XX. O esquema de duas fases — funcionalização seguida de conjugação — tornou-se o quadro padrão para descrever a biotransformação, com trabalhos posteriores a enfatizar tanto a diversidade das reações do P450 como o seu papel na geração de metabolitos reativos (Guengerich, 2007).

Key figures

• F. Peter Guengerich
• Ulrich M. Zanger
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• guengerich-2007
• zanger-schwab-2013

Frequently asked questions

Qual é a diferença entre o metabolismo de Fase I e Fase II?

As reações de Fase I funcionalizam o fármaco — adicionando ou expondo um grupo reativo através de oxidação, redução ou hidrólise — enquanto as reações de Fase II conjugam o fármaco ou o seu produto de Fase I a uma molécula endógena. A Fase I frequentemente, mas nem sempre, precede a Fase II.

As reações de Fase I sempre inativam um fármaco?

Não. A funcionalização pode produzir metabolitos que são farmacologicamente ativos, inativos ou quimicamente reativos; os pró-fármacos, em particular, dependem das reações de Fase I (ou Fase II) para gerar a sua forma ativa.