Superfamília do Citocromo P450

A superfamília do citocromo P450 (CYP) é uma grande família de enzimas que contêm heme e que realizam a maior parte do metabolismo oxidativo de fármacos no corpo humano. Alguns de seus membros, especialmente CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 e CYP2C1C19, são responsáveis por metabolizar uma grande parcela de medicamentos de uso clínico, e a variação herdada em seus genes é uma das principais causas de diferenças na resposta aos fármacos.

Definition

A superfamília do citocromo P450 compreende enzimas monooxigenases heme-tiolato que catalisam a oxidação de uma ampla gama de compostos endógenos e exógenos e, em farmacologia, medeiam o principal metabolismo oxidativo de fase I de fármacos.

Scope

Este tópico aborda a estrutura e o papel catalítico das enzimas do citocromo P450 na oxidação de fármacos, as principais famílias de CYP metabolizadoras de fármacos e seus substratos, e os polimorfismos genéticos que definem os fenótipos de metabolização (metabolizadores lentos, intermediários, normais e ultrarrápidos). Ele trata a superfamília como um assunto de referência farmacogenômica e não fornece instruções de prescrição.

Core questions

• Quais enzimas do citocromo P450 metabolizam um determinado fármaco?
• Como as variantes genéticas nos genes CYP alteram a atividade enzimática e o fenótipo de metabolização?
• Como as enzimas CYP contribuem para as interações fármaco-fármaco através da indução e inibição?

Key concepts

• Catálise de monooxigenase heme-tiolato
• Principais isoformas metabolizadoras de fármacos (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2)
• Nomenclatura de alelos estrela (*)
• Fenótipos de metabolização: lento, intermediário, normal, ultrarrápido
• Relações substrato, inibidor e indutor
• Tradução genótipo-fenótipo

Mechanisms

As enzimas do citocromo P450 utilizam um centro de ferro heme e oxigénio molecular, com eletrões fornecidos pelo NADPH via P450 redutase, para inserir um átomo de oxigénio num substrato — tipicamente hidroxilação ou oxidação relacionada. Isso converte fármacos lipofílicos em metabolitos mais polares que podem ser posteriormente conjugados ou excretados (Wilkinson, 2005). Os genes que codificam essas enzimas são altamente polimórficos: alelos variantes (nomeados com uma nomenclatura de estrela) podem abolir, reduzir, aumentar ou duplicar a atividade enzimática, produzindo o espectro de metabolizadores lentos, intermediários, normais e ultrarrápidos. O CYP2D6 é um exemplo bem estudado cujas variantes de número de cópias e de sequência abrangem toda essa gama (Ingelman-Sundberg, 2004). Como algumas enzimas CYP processam uma grande fração de fármacos, a mesma isoforma é frequentemente uma via partilhada para múltiplos medicamentos, o que está subjacente a muitas interações metabólicas fármaco-fármaco (Evans & McLeod, 2003).

Clinical relevance

O genótipo CYP ajuda a explicar por que pacientes que recebem o mesmo fármaco podem experimentar exposições e efeitos muito diferentes, e o teste farmacogenômico baseado em CYP é incorporado em estruturas publicadas guiadas por genótipo para várias classes de fármacos (Hicks et al., 2017). Esta entrada explica o mecanismo subjacente para referência; a dosagem específica é determinada por clínicos usando as diretrizes atuais e está fora do seu escopo.

Epidemiology

Os alelos variantes de CYP são comuns e suas frequências diferem substancialmente entre as populações; por exemplo, a proporção de metabolizadores lentos e ultrarrápidos de CYP2D6 varia de acordo com a ancestralidade, contribuindo para as diferenças populacionais na resposta aos fármacos (Ingelman-Sundberg, 2004).

History

O citocromo P450 foi nomeado pelo pico de absorção característico de 450 nanómetros de sua forma reduzida ligada ao monóxido de carbono, observado no início da década de 1960. As décadas subsequentes viram a clonagem e a caracterização funcional dos genes CYP humanos e a descoberta de que polimorfismos como os do CYP2D6 explicam as diferenças herdadas na oxidação de fármacos, trabalho sintetizado nas revisões farmacogenômicas de Wilkinson (2005), Ingelman-Sundberg (2004) e Evans e McLeod (2003).

Key figures

• Magnus Ingelman-Sundberg
• Grant Wilkinson
• William Evans
• Howard McLeod

Seminal works

• ingelman-sundberg-2004
• wilkinson-2005
• evans-mcleod-2003

Frequently asked questions

Por que algumas enzimas do citocromo P450 são tão importantes para o metabolismo de fármacos?

Um pequeno número de isoformas de CYP — particularmente CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 e CYP2C19 — oxidam uma grande proporção de fármacos comumente usados, de modo que a variação ou interações que afetam essas enzimas podem influenciar muitos medicamentos ao mesmo tempo.

O que é um fenótipo de metabolização?

É uma classificação (metabolizador lento, intermediário, normal ou ultrarrápido) que resume a quantidade de atividade enzimática funcional de CYP que uma pessoa possui, com base na combinação de alelos variantes que ela carrega.