Metabolismo e Biotransformação de Fármacos

O metabolismo de fármacos, ou biotransformação, é a conversão enzimática de um fármaco em outras espécies químicas — geralmente metabólitos mais hidrossolúveis que são mais facilmente excretados. É o principal meio do corpo para terminar a ação de muitos fármacos, e é também a fonte de grande parte da variabilidade farmacocinética e de muitas interações medicamentosas.

Definition

O metabolismo de fármacos (biotransformação) é a modificação química de um fármaco catalisada por enzimas, tipicamente convertendo-o em metabólitos mais polares; as reações de fase I introduzem ou expõem grupos funcionais (principalmente por oxidação), e as reações de fase II conjugam o fármaco ou o seu produto de fase I com uma molécula endógena.

Scope

A entrada abrange as reações de fase I e fase II da biotransformação, o sistema enzimático do citocromo P450, a formação de metabólitos ativos e reativos, a regulação das enzimas metabolizadoras por receptores xénobióticos e a base das interações medicamentosas metabólicas. É uma referência conceptual e não fornece orientação de dosagem.

Core questions

• Quais enzimas realizam a biotransformação e como as reações de fase I e fase II diferem?
• Como o metabolismo converte fármacos em espécies mais facilmente excretadas e, por vezes, mais ou menos ativas?
• Como as enzimas do citocromo P450 estão na base de muitas interações medicamentosas?
• O que regula a expressão das enzimas metabolizadoras de fármacos?

Key concepts

• Fase I (oxidação, redução, hidrólise)
• Fase II (conjugação: glucuronidação, sulfatação, acetilação)
• Famílias de enzimas do citocromo P450 (CYP)
• Metabólitos ativos e reativos
• Ativação de pró-fármacos
• Indução e inibição enzimática
• Metabolismo de primeira passagem (pré-sistémico)
• Variação farmacogenética no metabolismo

Key theories

Estrutura de fase I / fase II da biotransformação

Organiza o metabolismo em reações de funcionalização (fase I, predominantemente oxidação mediada pelo citocromo P450) que introduzem ou desmascaram grupos reativos, e reações de conjugação (fase II) que ligam porções endógenas polares para produzir produtos altamente hidrossolúveis e facilmente excretados.

Regulação de enzimas metabolizadoras por recetores xénobióticos

Recetores nucleares ativados por ligantes (como PXR e CAR) detetam fármacos e outros xenobióticos e induzem as enzimas e transportadores que os eliminam, fornecendo uma base molecular para a indução enzimática e respostas metabólicas adaptativas.

Mechanisms

A biotransformação geralmente ocorre em duas fases coordenadas. As reações de fase I — mais importante as oxidações catalisadas pela superfamília do citocromo P450 (CYP) — introduzem ou expõem grupos funcionais polares; as reações de fase II então conjugam o fármaco ou o seu metabólito de fase I com ácido glucurónico, sulfato, glutationa ou outras moléculas endógenas para produzir produtos altamente hidrossolúveis adequados para excreção. O metabolismo geralmente inativa um fármaco, mas também pode gerar metabólitos ativos ou ativar um pró-fármaco, e ocasionalmente produz metabólitos quimicamente reativos implicados na toxicidade. Como as enzimas CYP individuais processam muitos substratos, um fármaco pode inibir ou induzir o metabolismo de outro, produzindo interações medicamentosas; recetores nucleares sensíveis a xenobióticos, como PXR e CAR, medeiam a indução através da regulação positiva das enzimas relevantes.

Clinical relevance

O metabolismo é um dos principais determinantes de quanto tempo e com que intensidade um fármaco atua e uma fonte principal de interações medicamentosas e variabilidade interindividual, o que é central para a interpretação da exposição a fármacos. Esta entrada é uma referência mecanicista e não fornece aconselhamento individualizado de tratamento ou dosagem.

Evidence & guidelines

A estrutura do citocromo P450 e o uso de substratos e inibidores de sonda sustentam a orientação regulatória sobre a avaliação de interações medicamentosas metabólicas durante o desenvolvimento de fármacos, e o esquema de fase I / fase II é codificado em textos de farmacologia e farmacocinética clínica.

History

O estudo sistemático da biotransformação cresceu ao longo do século XX, à medida que as reações oxidativas, redutoras e conjugativas foram catalogadas e organizadas no esquema de fase I e fase II. A descoberta e caracterização do citocromo P450 como um sistema enzimático oxidante versátil transformou o campo, explicando tanto a amplitude da oxidação de fármacos quanto a base de muitas interações. A posterior identificação de recetores nucleares sensíveis a xenobióticos esclareceu como a exposição a fármacos induz as enzimas que os metabolizam.

Key figures

• F. Peter Guengerich
• Bert N. La Du
• Allan H. Conney
• Shiew-Mei Huang

Seminal works

• guengerich-2007
• mackowiak-2018

Frequently asked questions

Qual é a diferença entre o metabolismo de fase I e fase II?

As reações de fase I (principalmente oxidações do citocromo P450) introduzem ou expõem grupos funcionais reativos, enquanto as reações de fase II conjugam o fármaco ou o seu produto de fase I com uma molécula endógena polar para torná-lo hidrossolúvel e facilmente excretado.

O metabolismo sempre inativa um fármaco?

Não. O metabolismo geralmente inativa um fármaco, mas também pode produzir metabólitos farmacologicamente ativos, ativar um pró-fármaco inativo ou, ocasionalmente, gerar metabólitos reativos associados à toxicidade.