Herança Autossômica Dominante

A herança autossômica dominante é um padrão mendeliano no qual uma única cópia alterada de um gene em um autossomo (um cromossomo não sexual) é suficiente para produzir a característica ou o distúrbio. Indivíduos afetados são tipicamente heterozigotos e, em média, metade de seus filhos herda a variante, resultando na característica transmissão 'vertical' observada em gerações sucessivas em um heredograma.

Definition

A herança autossômica dominante é a transmissão de uma característica determinada por uma única cópia de um alelo em um locus autossômico, de modo que indivíduos heterozigotos são afetados e, em média, transmitem o alelo para metade de sua prole, independentemente do sexo.

Scope

A entrada aborda como os alelos autossômicos dominantes se comportam, as características esperadas do heredograma e as probabilidades de recorrência, e as razões moleculares pelas quais um alelo mutante pode ser suficiente (como haploinsuficiência ou efeitos dominante-negativo e ganho de função). Também observa fenômenos complicadores — novas mutações, mosaicismo e penetrância reduzida — que fazem com que os heredogramas reais se desviem do padrão dos livros didáticos. É uma referência conceitual, não um aconselhamento clínico.

Core questions

• Quais características do heredograma distinguem um padrão autossômico dominante de padrões recessivos ou ligados ao X?
• Por que um alelo alterado é suficiente para produzir um fenótipo e por meio de quais mecanismos moleculares?
• Como novas mutações, mosaicismo e penetrância incompleta complicam o padrão dominante esperado?

Key concepts

• Indivíduos heterozigotos afetados
• Transmissão vertical (de geração em geração)
• Transmissão igual para ambos os sexos
• Haploinsuficiência
• Efeito dominante-negativo
• Mutação de ganho de função
• Mutação de novo e mosaicismo parental
• Transmissão de homem para homem (exclui ligação ao X)

Mechanisms

Um fenótipo dominante aparece quando um alelo mutante interrompe a função, apesar de um alelo normal no cromossomo homólogo. Isso pode ocorrer por haploinsuficiência (uma única cópia funcional fornece muito pouco produto gênico), um efeito dominante-negativo (o produto anormal interfere no normal, comum em proteínas multiméricas) ou um ganho de função (o produto alterado adquire uma atividade nova ou constitutiva). Como o locus é autossômico, homens e mulheres são afetados igualmente e um pai afetado transmite o alelo para cada filho com uma probabilidade de um meio; a transmissão de homem para homem, que não pode ocorrer para características ligadas ao X, é uma característica de confirmação útil. Muitos distúrbios dominantes também surgem como mutações de novo, e o aparente salto de gerações pode refletir penetrância reduzida em vez de não herança.

Clinical relevance

A identificação de um padrão dominante enquadra como a recorrência é raciocinada em uma família e sinaliza que os parentes de primeiro grau de um indivíduo afetado podem compartilhar a variante. Este material descreve o conceito de herança para referência; ele não fornece números de risco individualizados, recomendações de testes ou aconselhamento, que exigem avaliação genética clínica formal.

Epidemiology

Os distúrbios dominantes são individualmente incomuns, mas coletivamente numerosos dentro do catálogo de condições mendelianas. Uma característica notável é que uma proporção substancial de casos para alguns distúrbios dominantes graves surge de novas mutações no indivíduo afetado, de modo que uma criança afetada pode ter pais não afetados.

History

A distinção dominante/recessivo origina-se nos cruzamentos de Mendel de 1866, nos quais uma característica mascarava a outra em heterozigotos. Com a redescoberta do trabalho de Mendel e a catalogação de fenótipos humanos ao longo do século XX, a transmissão autossômica dominante tornou-se um dos modos de herança padrão registrados para milhares de condições monogênicas.

Key figures

• Gregor Mendel
• Victor McKusick

Seminal works

• mendel-1866
• nussbaum-2016

Frequently asked questions

Se um distúrbio é autossômico dominante, qual é a chance de um pai afetado transmiti-lo a um filho?

Para um pai heterozigoto afetado, cada filho tem, em média, uma chance de um meio de herdar o alelo, e a chance é a mesma para filhos e filhas porque o locus está em um autossomo; a penetrância e outros fatores então influenciam se um herdeiro é clinicamente afetado.

Uma criança pode ter um distúrbio autossômico dominante quando nenhum dos pais é afetado?

Sim — isso geralmente reflete uma mutação de novo (nova) que surge no óvulo, espermatozoide ou embrião precoce, e menos frequentemente mosaicismo gonadal parental ou penetrância reduzida em um dos pais.