Penetrância e Expressividade Genética

Penetrância e expressividade descrevem duas maneiras pelas quais um genótipo pode não se correlacionar claramente com um fenótipo. Penetrância é a proporção de indivíduos portadores de uma variante associada a uma doença que realmente apresenta algum sinal da característica, enquanto expressividade é a gravidade ou a forma como a característica se manifesta entre os afetados. Juntas, elas explicam grande parte da variabilidade observada mesmo em distúrbios clássicos de gene único.

Definition

Penetrância é a fração de indivíduos com um determinado genótipo que expressam o fenótipo associado; expressividade é a amplitude da gravidade ou a forma qualitativa do fenótipo entre aqueles em quem ele é expresso.

Scope

Este verbete distingue penetrância (tudo ou nada, em nível populacional) de expressividade (grau e padrão, em indivíduos afetados), examina os fatores moleculares e contextuais que as modificam — genes modificadores, ambiente, idade, sexo e diferenças alélicas — e observa as implicações para a interpretação das relações genótipo-fenótipo. É um material de referência conceitual, não um guia para prever o resultado de um indivíduo.

Core questions

• Qual é a diferença entre penetrância reduzida e expressividade variável, e por que a distinção é importante?
• Quais fatores fazem com que a mesma variante produza um fenótipo em um portador, mas não em outro?
• Como as estimativas de penetrância afetam a interpretação de uma variante genética?

Key concepts

• Penetrância completa versus incompleta (reduzida)
• Penetrância dependente da idade
• Expressividade variável
• Genes modificadores
• Influências ambientais e estocásticas
• Expressão influenciada pelo sexo e limitada ao sexo
• Correlação genótipo-fenótipo

Mechanisms

A penetrância reduzida e a expressividade variável surgem porque um fenótipo raramente é o produto de uma única variante agindo isoladamente. Loci modificadores em outras partes do genoma podem amortecer ou amplificar o efeito de uma variante primária; exposições ambientais, idade, sexo e eventos de desenvolvimento estocásticos moldam ainda mais se e como uma característica aparece. O alelo específico também importa — diferentes variantes no mesmo gene podem diferir em gravidade — e o segundo alelo, o estado epigenético e os eventos somáticos podem contribuir. Como essas influências se acumulam, portadores de uma variante patogênica idêntica podem variar de não afetados (não penetrantes) a leve ou gravemente afetados, e a penetrância é frequentemente dependente da idade, aumentando à medida que os portadores envelhecem.

Clinical relevance

Penetrância e expressividade são centrais para interpretar o que uma variante genética significa, porque uma variante encontrada em uma pessoa saudável pode ser incompletamente penetrante em vez de benigna. O sequenciamento populacional de adultos não selecionados mostra que alguns portadores de variantes em genes de doenças permanecem não afetados, ressaltando que o genótipo nem sempre é preditivo do fenótipo. Este verbete descreve os conceitos para referência e não fornece estimativas prognósticas individualizadas, que exigem avaliação clínica formal.

Epidemiology

As estimativas de penetrância derivadas de famílias clinicamente identificadas tendem a ser mais altas do que as observadas quando as mesmas variantes são encontradas em populações não selecionadas, porque as famílias afetadas são identificadas por meio de seus membros afetados. Grandes estudos de biobancos e exomas que amostram indivíduos independentemente do status da doença revelam menor penetrância aparente para várias variantes, uma vez que o viés de averiguação é reduzido.

History

Os termos penetrância e expressividade foram introduzidos na década de 1920 (comumente atribuídos a Oskar Vogt) para capturar a observação de que os genótipos nem sempre produziam o fenótipo esperado. Os conceitos tornaram-se cada vez mais importantes à medida que a genética molecular ligava variantes específicas a distúrbios e revelava que a mesma variante poderia se comportar de forma diferente entre indivíduos; estudos posteriores em escala genômica aprimoraram o reconhecimento de que a averiguação molda fortemente as estimativas de penetrância.

Debates

Como a penetrância deve ser estimada e relatada para uma variante?

A penetrância derivada de famílias afetadas é sistematicamente maior do que a penetrância observada em populações não selecionadas devido ao viés de averiguação, portanto, a estimativa apropriada depende da população e do uso a que se destina; conciliar estimativas baseadas em famílias e em populações continua sendo um problema metodológico ativo.

Key figures

• Oskar Vogt
• David N. Cooper

Seminal works

• cooper-2013
• nussbaum-2016

Frequently asked questions

Qual é a diferença entre penetrância e expressividade?

Penetrância é se uma característica aparece ou não em alguém que carrega a variante (uma medida de tudo ou nada, em nível populacional), enquanto expressividade é a gravidade ou a forma como a característica se manifesta uma vez que ela aparece; uma variante pode ser altamente penetrante, mas variar amplamente em expressividade.

Por que alguém pode carregar uma variante associada a uma doença, mas permanecer saudável?

Devido à penetrância incompleta — genes modificadores, ambiente, idade, sexo e acaso podem se combinar para que a variante não produza um fenótipo detectável nesse indivíduo; é por isso que uma variante vista em uma pessoa não afetada não é automaticamente benigna.