Doenças Monogénicas e Doença Genética
As doenças monogénicas (de gene único) são doenças causadas principalmente pela variação num único gene, nas quais o padrão de hereditariedade segue amplamente as expectativas mendelianas. Elas situam-se entre as leis abstratas da segregação mendeliana e a realidade clínica da doença hereditária, e são o cenário em que a relação entre um gene mutado e uma característica observável é estudada de forma mais direta.
Definition
Uma doença monogénica é uma condição hereditária cuja causa principal é uma variante patogénica (ou variantes) num único locus genético, segregando em famílias de acordo com os padrões mendelianos de hereditariedade dominante, recessiva, ligada ao X ou mitocondrial.
Scope
Esta área orienta o leitor sobre como as mutações num gene dão origem à doença: as consequências funcionais de uma mutação (perda de função, dominante-negativa, ganho de função), como um genótipo se mapeia num fenótipo, e como diferentes mutações no mesmo gene ou em genes diferentes podem produzir quadros clínicos sobrepostos. Enquadra estes conceitos como ferramentas para a compreensão da doença hereditária, e não como base para o diagnóstico ou gestão de qualquer indivíduo.
Sub-topics
Core questions
- Como uma alteração num gene produz um fenótipo de doença?
- Por que algumas mutações são dominantes e outras recessivas?
- Por que pessoas com mutações no mesmo gene às vezes apresentam quadros clínicos muito diferentes?
- Quando a mesma doença clínica surge de mutações em genes diferentes?
Key concepts
- Hereditariedade monogénica (mendeliana)
- Variante patogénica e gene da doença
- Mecanismos de perda de função versus ganho de função
- Efeito dominante-negativo
- Haploinsuficiência
- Correlação genótipo-fenótipo
- Heterogeneidade alélica
- Heterogeneidade de locus (genética)
- Penetrância e expressividade
Mechanisms
Uma variante patogénica altera a quantidade, estrutura ou atividade de um produto génico, e a doença resultante depende de como essa alteração perturba a função celular. As variantes de perda de função reduzem ou abolem a atividade de um produto e frequentemente agem de forma recessiva, embora a haploinsuficiência possa torná-las dominantes; as variantes dominante-negativas produzem um produto alterado que interfere com o produto do alelo normal, e as variantes de ganho de função conferem uma atividade nova ou excessiva. Herskowitz enquadrou o conceito dominante-negativo, e Wilkie sintetizou como estes mecanismos determinam se uma mutação se comporta como dominante ou recessiva. O mesmo gene pode abrigar muitos alelos causadores de doença diferentes (heterogeneidade alélica), e distúrbios clinicamente semelhantes podem surgir de mutações em loci distintos (heterogeneidade de locus), de modo que o caminho do genótipo para o fenótipo raramente é um-para-um.
Clinical relevance
A compreensão da doença monogénica sustenta a interpretação dos resultados de testes genéticos, a catalogação de genes de doenças em recursos como o OMIM, e o raciocínio por trás do porquê uma dada variante pode ou não explicar uma apresentação clínica. Este material descreve como a doença hereditária é conceptualizada e estudada; é de natureza educacional-referencial e não constitui base para diagnóstico individual, previsão de risco ou tratamento.
Epidemiology
Individualmente, a maioria das doenças monogénicas é rara, mas coletivamente afetam uma parcela substancial da população e são responsáveis por uma grande fração das internações hospitalares infantis e doenças pediátricas graves. A fibrose cística, cujo gene foi identificado por Riordan e colegas em 1989, está entre as doenças autossómicas recessivas mais comuns em populações de ascendência europeia e é um exemplo padrão usado para ilustrar a doença monogénica.
History
O estudo sistemático das doenças monogénicas foi moldado por Victor McKusick, cujo catálogo Mendelian Inheritance in Man (agora OMIM) se tornou o compêndio de referência das condições monogénicas. A era molecular trouxe a clonagem de genes de doenças, exemplificada pela identificação em 1989 do gene regulador da condutância transmembranar da fibrose cística, e o trabalho conceptual de Herskowitz e Wilkie clarificou por que as mutações se comportam como dominantes ou recessivas. Estes fios condutores, em conjunto, moveram o campo da descrição de padrões de hereditariedade para a explicação da doença ao nível da função génica.
Key figures
- Victor McKusick
- Ira Herskowitz
- Andrew Wilkie
- Lap-Chee Tsui
- John Riordan
Related topics
Seminal works
- herskowitz-1987
- wilkie-1994
- riordan-1989
Frequently asked questions
- O que torna uma doença 'monogénica' ou 'de gene único'?
- A condição é causada principalmente pela variação num único locus genético e segrega em famílias de acordo com as leis mendelianas, em contraste com traços complexos influenciados por muitos genes e fatores ambientais.
- Uma mutação sempre causa a mesma gravidade da doença?
- Não. Devido a fatores como o alelo específico, genes modificadores e penetrância incompleta, indivíduos com mutações no mesmo gene podem apresentar características clínicas e gravidade diferentes.