Herança Autossômica Recessiva

A herança autossômica recessiva é um padrão mendeliano no qual são necessárias duas cópias alteradas de um gene em um autossomo — uma de cada progenitor — para produzir a característica ou o distúrbio. Portadores heterozigotos são tipicamente assintomáticos, de modo que a condição frequentemente aparece inesperadamente em uma única irmandade nascida de pais clinicamente normais, o que caracteriza o padrão 'horizontal' em um heredograma.

Definition

A herança autossômica recessiva é a transmissão de uma característica expressa apenas em indivíduos que possuem dois alelos alterados em um locus autossômico (homozigotos ou heterozigotos compostos), enquanto os heterozigotos são portadores assintomáticos; indivíduos afetados tipicamente têm dois pais portadores.

Scope

A entrada aborda como os alelos autossômicos recessivos se comportam, por que os portadores são geralmente saudáveis, a recorrência esperada entre irmãos e a influência da consanguinidade e da frequência de portadores na população. Trata a heterozigosidade composta, os mecanismos de perda de função e a biologia do portador como elementos conceituais essenciais, e não como orientação para rastreamento clínico ou aconselhamento.

Core questions

• Quais características do heredograma indicam um padrão recessivo em vez de dominante?
• Por que os portadores são geralmente assintomáticos e o que isso implica para a recorrência entre irmãos?
• Como a consanguinidade e a frequência alélica populacional alteram a probabilidade de descendentes afetados?

Key concepts

• Indivíduos afetados homozigotos e heterozigotos compostos
• Portadores heterozigotos assintomáticos
• Agrupamento horizontal (em uma única irmandade)
• Mecanismo de perda de função
• Consanguinidade e homozigosidade por descendência
• Frequência de portadores e expectativa de Hardy-Weinberg
• Recorrência de um quarto entre irmãos para dois pais portadores

Mechanisms

A maioria dos fenótipos recessivos reflete a perda da função gênica: um único alelo funcional geralmente produz produto suficiente para um fenótipo normal (portanto, os portadores são assintomáticos), e a doença aparece apenas quando ambos os alelos são não funcionais, seja como duas cópias da mesma variante (homozigoto) ou duas variantes diferentes no mesmo gene (heterozigoto composto). Quando ambos os pais são portadores, cada criança tem, em média, uma chance de um quarto de ser afetada, metade de ser portadora e um quarto de não herdar nenhuma das variantes. A consanguinidade aumenta a chance de que ambos os alelos sejam idênticos por descendência, elevando o risco de condições recessivas raras; por outro lado, distúrbios recessivos comuns refletem frequências de portadores relativamente altas na população.

Clinical relevance

Um padrão recessivo explica por que um distúrbio pode aparecer sem histórico familiar e por que o status de portador é generalizado na população. O sequenciamento populacional mostra que adultos saudáveis frequentemente carregam variantes de perda de função em genes de doenças recessivas. Esta entrada é material de referência sobre o conceito de herança e não constitui aconselhamento para rastreamento de portadores ou avaliação de risco individualizada, que exigem serviços genéticos formais.

Epidemiology

Os distúrbios recessivos são individualmente raros, mas coletivamente comuns, e certas condições atingem frequências elevadas de portadores em populações específicas. Grandes estudos de exoma em adultos não selecionados mostram que as variantes de perda de função em genes de doenças recessivas são carregadas com muito mais frequência do que as próprias doenças ocorrem, o que é consistente com a necessidade de dois alelos alterados.

History

A recessividade foi um dos dois comportamentos alélicos inferidos por Mendel em 1866, onde uma característica desaparecia em heterozigotos e reaparecia em um quarto da próxima geração. O trabalho de Archibald Garrod no início do século XX sobre 'erros inatos do metabolismo' ligou a herança recessiva a deficiências enzimáticas em humanos, e a transmissão recessiva tornou-se um modo padrão catalogado para muitas doenças metabólicas monogênicas e outros distúrbios.

Key figures

• Gregor Mendel
• Archibald Garrod
• Victor McKusick

Seminal works

• mendel-1866
• nussbaum-2016

Frequently asked questions

Se ambos os pais são portadores da mesma condição recessiva, qual é o risco de recorrência?

Em média, cada criança tem uma chance de um quarto de ser afetada, uma chance de metade de ser um portador assintomático e uma chance de um quarto de não herdar nenhuma das variantes; isso é o mesmo para filhos e filhas porque o locus é autossômico.

Por que um distúrbio autossômico recessivo frequentemente aparece sem histórico familiar prévio?

Como os portadores são geralmente assintomáticos, um alelo recessivo pode ser transmitido silenciosamente por muitas gerações e só produz um indivíduo afetado quando dois portadores têm um filho que herda ambas as cópias alteradas.