Mutações Genéticas Mitocondriais

Mutações genéticas mitocondriais são alterações na sequência do genoma mitocondrial, variando de substituições de uma única base a grandes deleções e rearranjos. Como o mtDNA codifica componentes essenciais da cadeia respiratória produtora de energia, tais mutações podem prejudicar a fosforilação oxidativa e, quando presentes acima de um limiar, causar doenças que afetam tecidos com alta demanda energética.

Definition

Mutações genéticas mitocondriais são alterações de sequência herdadas ou adquiridas do DNA mitocondrial, incluindo mutações pontuais e deleções de grande escala, que podem interromper as funções codificadoras ou reguladoras do genoma e, assim, prejudicar o metabolismo energético mitocondrial.

Scope

Este tópico aborda os tipos de variantes encontradas no mtDNA, mutações pontuais em genes codificadores de proteínas, tRNA e rRNA, e deleções de grande escala, únicas ou múltiplas, juntamente com a sua origem, se herdadas ou somáticas. Explica como o tipo de mutação, a localização e o nível de heteroplasmia moldam as consequências. Síndromes clínicas detalhadas são abordadas em entradas de genética clínica; este tópico permanece no nível da biologia da mutação.

Core questions

• Que tipos de mutações ocorrem no DNA mitocondrial?
• Como as mutações pontuais diferem em efeito das deleções de grande escala?
• Por que as mutações em genes de tRNA são particularmente disruptivas?
• Como as mutações herdadas do mtDNA diferem das somáticas?
• Como o tipo de mutação, a localização e a heteroplasmia determinam juntos a consequência?

Key concepts

• Mutações pontuais em genes codificadores de proteínas
• Mutações em genes de tRNA e rRNA que afetam a tradução mitocondrial
• Deleções de grande escala, únicas e múltiplas
• Mutações herdadas (linhagem germinativa) versus somáticas (adquiridas)
• Dependência do efeito na heteroplasmia e no limiar
• Maior taxa de mutação do mtDNA do que do DNA nuclear
• Acúmulo de mutações somáticas do mtDNA com a idade

Mechanisms

As mutações afetam o mtDNA de duas maneiras amplas. Mutações pontuais podem ocorrer em um dos 13 genes codificadores de proteínas, alterando uma subunidade da cadeia respiratória, ou em um gene de tRNA ou rRNA, onde prejudicam a própria maquinaria de síntese proteica da organela e, assim, podem afetar muitas proteínas de uma só vez; a identificação em 1988 de uma mutação pontual associada à neuropatia óptica hereditária de Leber (Wallace e colaboradores) foi a primeira mutação pontual de mtDNA causadora de doença descrita. Deleções de grande escala removem um bloco contíguo de genes; Holt e colaboradores relataram pela primeira vez deleções de mtDNA muscular em miopatia mitocondrial em 1988. Se uma mutação produz doença depende do seu tipo e posição e, criticamente, do nível de heteroplasmia, uma vez que um defeito geralmente só emerge acima de um limiar. Algumas mutações são herdadas maternalmente através da linhagem germinativa, enquanto outras são somáticas, surgindo nos tecidos durante a vida; o mtDNA muta mais facilmente do que o DNA nuclear, e as mutações somáticas do mtDNA acumulam-se com a idade.

Clinical relevance

O espectro das mutações do mtDNA subjaz a um grupo reconhecido de distúrbios que afetam músculos, cérebro, olhos, coração e outros tecidos, e a interação do tipo de mutação com a heteroplasmia explica grande parte de sua variabilidade. Esta entrada descreve a biologia da mutação para orientação educacional e não fornece critérios diagnósticos, prognóstico ou recomendações de tratamento para qualquer indivíduo.

Epidemiology

Revisões estimam que mutações patogênicas do mtDNA, juntamente com defeitos de genes nucleares que afetam as mitocôndrias, tornam os distúrbios mitocondriais um dos grupos mais comuns de doenças metabólicas hereditárias, na ordem de cerca de 1 em 5.000 pessoas, embora as estimativas variem com a população e o método de averiguação.

History

A ligação entre mutações do mtDNA e doenças humanas foi estabelecida em 1988 por dois relatórios marcantes: Holt e colaboradores descreveram deleções de grande escala do mtDNA muscular em pacientes com miopatia mitocondrial, e Wallace e colaboradores identificaram uma mutação pontual associada à neuropatia óptica hereditária de Leber. Essas descobertas abriram o campo da medicina mitocondrial, e o catálogo de mutações pontuais e deleções patogênicas tem crescido constantemente desde então.

Key figures

• Douglas C. Wallace
• Ian J. Holt
• Anita E. Harding
• Salvatore DiMauro

Seminal works

• holt-1988
• wallace-1988-lhon

Frequently asked questions

Que tipos de mutações afetam o DNA mitocondrial?

Elas variam de mutações pontuais de uma única base, que podem atingir genes codificadores de proteínas, tRNA ou rRNA, a deleções de grande escala que removem um bloco de genes; as mutações podem ser herdadas da mãe ou surgir somaticamente durante a vida.

Por que a mesma mutação pode causar efeitos diferentes em pessoas diferentes?

Como o mtDNA é multicópia, a consequência depende não apenas da própria mutação, mas da proporção de moléculas que a carregam (heteroplasmia) e de quais tecidos excedem o limiar para disfunção.