Síndromes de Câncer Hereditário

As síndromes de câncer hereditário são condições herdadas nas quais uma alteração germinativa — geralmente em um gene supressor de tumor ou de reparo de DNA — aumenta substancialmente o risco de uma pessoa desenvolver um ou mais tipos de câncer ao longo da vida, frequentemente em idades mais jovens e em padrões característicos dentro de uma família. Embora representem uma minoria de todos os cânceres, foram cruciais para a compreensão de como os genes do câncer funcionam e definem grupos para os quais a avaliação de risco e a vigilância personalizada são consideradas.

Definition

Uma síndrome de câncer hereditário é um distúrbio causado por uma variante patogênica germinativa (herdada) que confere uma predisposição marcadamente aumentada, frequentemente autossômica dominante, a cânceres específicos, tipicamente com início mais precoce e agrupamento de cânceres dentro das famílias.

Scope

O tópico abrange a base genética da predisposição hereditária ao câncer, o modelo de dois "hits" que explica as síndromes de supressão tumoral, as principais síndromes reconhecidas e seus cânceres associados, e as características que levantam a suspeita de uma causa hereditária. Trata-se de conhecimento de referência sobre as síndromes e sua biologia, não um protocolo para testes genéticos ou intervenção de redução de risco em um indivíduo.

Core questions

• Como as variantes germinativas herdadas aumentam o risco de câncer, e por que a maioria dessas síndromes se deve a genes supressores de tumor ou de reparo de DNA?
• Quais características clínicas e de histórico familiar sugerem uma causa hereditária em vez de esporádica de câncer?
• Quais são as principais síndromes de câncer hereditário e a quais cânceres elas estão associadas?
• Como a identificação de uma síndrome altera a avaliação de risco para o indivíduo e seus parentes?

Key concepts

• Mutação germinativa versus somática
• Genes supressores de tumor
• Hipótese dos dois "hits"
• Herança autossômica dominante com penetrância variável
• Câncer de mama e ovário hereditário (BRCA1/BRCA2)
• Síndrome de Lynch e deficiência de reparo de "mismatch"
• Polipose adenomatosa familiar
• Sinais de alerta no histórico familiar de câncer

Key theories

Hipótese dos dois "hits" de Knudson

Nas síndromes de supressão tumoral, um indivíduo herda um alelo defeituoso em cada célula, de modo que um único 'hit' somático adicional é suficiente para inativar o gene e iniciar o câncer, explicando a doença de início mais precoce e frequentemente bilateral ou multifocal observada em casos hereditários.

Mechanisms

A maioria das síndromes de câncer hereditário decorre de uma variante patogênica germinativa em um gene supressor de tumor ou de reparo de DNA. A análise de Knudson sobre o retinoblastoma estabeleceu o modelo de dois "hits": um primeiro "hit" herdado presente em todas as células significa que apenas um evento somático adicional é necessário para perder a função do gene, o que explica o início mais precoce e os tumores multifocais ou bilaterais típicos da doença herdada. No câncer de mama e ovário hereditário, as variantes germinativas BRCA1 ou BRCA2 prejudicam o reparo de DNA por recombinação homóloga e aumentam substancialmente o risco de câncer de mama e ovário; na síndrome de Lynch, o reparo de "mismatch" de DNA defeituoso impulsiona a instabilidade de microssatélites e predispõe especialmente ao câncer colorretal e endometrial. O tema comum é que um defeito herdado na manutenção do genoma diminui o limiar para a transformação maligna.

Clinical relevance

O reconhecimento de características que sugerem uma síndrome hereditária — idade jovem no diagnóstico, múltiplos cânceres primários, combinações características de cânceres e um forte histórico familiar — enquadra quando a avaliação genética pode ser relevante e explica por que os parentes podem compartilhar o risco. Esta entrada descreve as síndromes e sua biologia como conhecimento de referência e não fornece recomendações individualizadas sobre testes genéticos, cronogramas de vigilância ou procedimentos de redução de risco, que são determinados por diretrizes atuais e avaliação especializada.

Epidemiology

As síndromes hereditárias respondem por uma minoria dos cânceres em geral — da ordem de uma pequena porcentagem para a maioria dos cânceres comuns — mas conferem altos riscos relativos dentro das famílias afetadas. As variantes herdadas BRCA1 e BRCA2 elevam marcadamente o risco de câncer de mama e ovário ao longo da vida, e a síndrome de Lynch está entre as predisposições hereditárias mais comuns ao câncer colorretal e endometrial, com riscos que dependem do gene e da variante específicos.

History

A genética do câncer hereditário foi desvendada pelo estudo estatístico de Knudson de 1971 sobre o retinoblastoma, que inferiu o modelo de dois "hits" posteriormente confirmado em nível molecular. Estudos baseados em famílias, notadamente a ligação de Mary-Claire King do câncer de mama de início precoce a um locus no cromossomo 17, levaram à clonagem do BRCA1 em 1994, enquanto o longo estudo de Henry Lynch sobre famílias propensas ao câncer definiu a síndrome que leva seu nome e foi associada à deficiência de reparo de "mismatch". Juntos, estes estabeleceram a estrutura moderna da predisposição hereditária ao câncer.

Key figures

• Alfred Knudson
• Mary-Claire King
• Henry Lynch
• Albert de la Chapelle

Seminal works

• knudson-1971
• miki-1994
• lynch-2003

Frequently asked questions

Herdar uma variante de predisposição ao câncer significa que uma pessoa definitivamente desenvolverá câncer?

Não. Essas variantes aumentam o risco, muitas vezes substancialmente, mas a penetrância é incompleta e variável; o gene específico, a variante e outros fatores influenciam se e quando o câncer se desenvolve, de modo que uma variante herdada denota suscetibilidade elevada em vez de certeza.

Quais características sugerem que um câncer pode ser hereditário?

Diagnóstico em idade incomumente jovem, múltiplos cânceres primários em uma pessoa, combinações características de cânceres e vários parentes próximos afetados ao longo das gerações são pistas reconhecidas que levam à consideração de uma síndrome hereditária.