Oncogenes e Genes Supressores de Tumor

Oncogenes e genes supressores de tumor são as duas classes complementares de genes cuja desregulação impulsiona o câncer. Oncogenes são versões alteradas e hiperativas de proto-oncogenes normais que promovem o crescimento e a sobrevivência celular, enquanto os genes supressores de tumor normalmente restringem a proliferação ou desencadeiam a morte celular e contribuem para o câncer quando são perdidos ou inativados. Juntos, eles capturam a lógica genética central da transformação maligna.

Definition

Um oncogene é um gene cujo produto, quando anormalmente ativado ou superexpresso, promove o câncer; um gene supressor de tumor é um gene cujo produto normal restringe o desenvolvimento do tumor e cuja perda ou inativação promove o câncer.

Scope

Este tópico abrange as definições e o contraste entre oncogenes e supressores de tumor, a natureza dominante de ganho de função versus recessiva de perda de função de suas alterações, o modelo de dois 'hits' para inativação de supressores de tumor e exemplos representativos como oncogenes da família RAS e quinases, e os supressores de tumor TP53 e RB1. Ele trata esses genes como conceitos de patologia molecular, e não como base para decisões de testes individuais.

Core questions

• Como um proto-oncogene normal se torna um oncogene causador de câncer?
• Por que as alterações em oncogenes são tipicamente dominantes, enquanto as perdas de supressores de tumor são tipicamente recessivas no nível celular?
• O que a hipótese dos dois 'hits' explica sobre a inativação de supressores de tumor?
• Como essas classes de genes se relacionam com as características do câncer?

Key concepts

• Ativação de proto-oncogenes
• Ganho de função versus perda de função
• Oncogene dominante, supressor de tumor recessivo
• Hipótese dos dois 'hits' e perda de heterozigosidade
• Genes 'gatekeeper' e 'caretaker'
• Quinases de transdução de sinal como alvos de oncogenes

Key theories

Hipótese dos dois 'hits'

A análise de Knudson sobre o retinoblastoma propôs que dois eventos mutacionais são necessários para inativar ambos os alelos de um gene supressor de tumor; um primeiro 'hit' herdado explica a doença bilateral e mais precoce observada em casos familiares, e este modelo tornou-se a base para o conceito de genes supressores de tumor recessivos.

Convergência funcional de genes 'driver'

Alterações causadoras de câncer em oncogenes e supressores de tumor são interpretadas como conferindo vantagem seletiva de crescimento ao permitir as características funcionais centrais do câncer; o sequenciamento distingue esses 'drivers' de mutações 'passenger' incidentais.

Mechanisms

Proto-oncogenes podem ser convertidos em oncogenes por mutação pontual, amplificação gênica, translocação cromossômica ou eventos insercionais que aumentam ou ativam constitutivamente o produto gênico; como um único alelo alterado é suficiente para impulsionar a proliferação, tais alterações agem dominantemente na célula. Muitos produtos de oncogenes são componentes de vias de sinalização de crescimento, incluindo proteínas quinases que retransmitem sinais proliferativos. Genes supressores de tumor, por outro lado, normalmente freiam o ciclo celular ou promovem a apoptose, e tipicamente ambas as cópias devem ser inativadas — por mutação, deleção ou silenciamento epigenético — para que sua função restritiva seja perdida, conforme formalizado no modelo de dois 'hits'. O efeito líquido do acúmulo de ativação de oncogenes e perda de supressores de tumor é a aquisição das capacidades funcionais que definem o câncer.

Clinical relevance

Oncogenes e supressores de tumor sustentam a classificação molecular de muitos tumores e a justificativa para agentes molecularmente direcionados e biomarcadores preditivos em patologia oncológica. Esta entrada explica a biologia subjacente para referência e educação; não direciona testes ou tratamento para qualquer indivíduo.

History

A identificação de proto-oncogenes celulares a partir de oncogenes retrovirais nas décadas de 1970 e 1980 e o trabalho estatístico de Knudson de 1971 sobre o retinoblastoma estabeleceram as duas classes de genes complementares. O trabalho molecular e genômico subsequente mapeou as vias que eles controlam e, por meio de sequenciamento em larga escala, os posicionou dentro de um panorama de alterações 'driver' e 'passenger' em diversos cânceres.

Key figures

• Alfred Knudson
• Robert Weinberg
• Bert Vogelstein
• Tony Hunter

Seminal works

• knudson-1971
• hanahan-weinberg-2011
• vogelstein-2013

Frequently asked questions

Qual a diferença entre um oncogene e um proto-oncogene?

Um proto-oncogene é um gene celular normal que promove o crescimento regulado; ele se torna um oncogene quando uma mutação ou outra alteração o torna anormal ou constitutivamente ativo na condução da proliferação.

Por que ambas as cópias de um gene supressor de tumor geralmente precisam ser perdidas?

Os supressores de tumor normalmente restringem o câncer, então uma única cópia funcional é frequentemente suficiente para manter essa função; a hipótese dos dois 'hits' sustenta que ambos os alelos devem ser inativados antes que a função restritiva seja perdida.