Síndrome de Lynch (HNPCC)

A síndrome de Lynch, historicamente denominada câncer colorretal hereditário sem polipose (HNPCC), é a síndrome de câncer colorretal hereditário mais comum. Ela resulta de uma alteração germinativa de um gene de reparo de incompatibilidade de DNA, o que torna os tumores incapazes de corrigir certos erros de replicação e confere um risco elevado ao longo da vida de câncer colorretal e de vários outros tipos de câncer, tipicamente sem a polipose profusa observada na FAP.

Definition

A síndrome de Lynch é uma predisposição autossômica dominante ao câncer causada por variantes patogênicas germinativas em genes de reparo de incompatibilidade de DNA (como MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2) ou em EPCAM, caracterizada por tumores com instabilidade de microssatélites e aumento do risco ao longo da vida de câncer colorretal e outros cânceres sem polipose difusa.

Scope

Este tópico aborda a base molecular da síndrome de Lynch no reparo de incompatibilidade de DNA, o fenótipo tumoral resultante de instabilidade de microssatélites, o espectro de cânceres associados e como a síndrome é identificada. É uma visão geral de referência e não fornece cronogramas de vigilância individualizados ou instruções de tratamento.

Key concepts

• Genes de reparo de incompatibilidade de DNA (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) e EPCAM
• Instabilidade de microssatélites (MSI)
• Imuno-histoquímica para proteínas de reparo de incompatibilidade
• Espectro de cânceres associados (colorretal, endometrial, outros)
• Critérios de Amsterdã e diretrizes revisadas de Bethesda
• Teste tumoral universal e teste genético em cascata

Key theories

Deficiência de reparo de incompatibilidade e instabilidade de microssatélites

A perda da função de reparo de incompatibilidade de DNA deixa erros de replicação em sequências repetitivas sem correção, produzindo instabilidade de microssatélites e um fenótipo hipermutável que impulsiona a tumorigênese colorretal e extracolônica acelerada.

Mechanisms

Uma variante patogênica germinativa inativa um alelo de um gene de reparo de incompatibilidade; a perda somática do segundo alelo em uma célula tumoral abole a função de reparo, de modo que os erros introduzidos durante a replicação do DNA em sequências repetitivas curtas não são corrigidos. Isso produz instabilidade de microssatélites e uma alta carga mutacional que acelera a progressão de tumores colorretais e outros tumores epiteliais. O fenótipo deficiente em reparo de incompatibilidade pode ser detectado em tumores por testes moleculares para instabilidade de microssatélites ou por imuno-histoquímica mostrando perda da proteína correspondente, o que auxilia na identificação da síndrome.

Clinical relevance

A síndrome de Lynch é identificada em programas de câncer hereditário porque indivíduos afetados e seus familiares apresentam risco elevado ao longo da vida de câncer colorretal, endometrial e outros cânceres, e porque o fenótipo deficiente em reparo de incompatibilidade tem implicações para a avaliação tumoral. Esta entrada descreve a síndrome como material de referência e não é uma fonte de recomendações individualizadas de vigilância ou tratamento.

Epidemiology

A síndrome de Lynch é a síndrome de câncer colorretal hereditário mais comum e responde por uma proporção pequena, mas importante, de todos os cânceres colorretais, bem como por uma parcela notável de cânceres endometriais. Muitos portadores permanecem não identificados, o que motivou abordagens como o teste tumoral universal de cânceres colorretais e endometriais para encontrar probandos e iniciar o teste em cascata de familiares.

Evidence & guidelines

A identificação de MSH2 e MLH1 como genes de reparo de incompatibilidade subjacentes à síndrome estabeleceu sua base molecular, e órgãos profissionais como o American College of Gastroenterology e sociedades colaboradoras do Reino Unido publicam diretrizes sobre testes e manejo de síndromes de câncer gastrointestinal hereditário, incluindo a síndrome de Lynch. Estas descrevem evidências e consenso, em vez de direcionar o cuidado de qualquer indivíduo.

History

As descrições clínicas de Henry Lynch sobre o agrupamento familiar de câncer sem polipose definiram a síndrome que leva seu nome. No início da década de 1990, a descoberta de que variantes germinativas em genes de reparo de incompatibilidade de DNA, começando com MSH2 e MLH1, causavam a condição, explicou o fenótipo de instabilidade de microssatélites dos tumores e transformou o diagnóstico de critérios puramente clínicos para testes moleculares e genéticos.

Debates

Como os portadores da síndrome de Lynch devem ser identificados?

Critérios clínicos como as diretrizes de Amsterdã e Bethesda perdem alguns portadores, impulsionando uma mudança em direção ao teste tumoral universal de cânceres colorretais e endometriais para deficiência de reparo de incompatibilidade, uma abordagem cujo escopo e implementação continuam sendo discutidos.

Key figures

• Henry Lynch
• Richard Fishel
• Richard Kolodner
• Bert Vogelstein

Seminal works

• fishel-1993
• bronner-1994

Frequently asked questions

Por que a síndrome de Lynch é chamada de não polipose?

Ao contrário da polipose adenomatosa familiar, a síndrome de Lynch geralmente não produz centenas de pólipos; os cânceres surgem de um pequeno número de adenomas, então o nome antigo enfatizava a ausência de polipose difusa.

O que é instabilidade de microssatélites e por que ela é importante na síndrome de Lynch?

A instabilidade de microssatélites é o acúmulo de erros não corrigidos em sequências repetitivas de DNA que resulta de um reparo de incompatibilidade defeituoso; detectá-la em um tumor é uma pista fundamental que ajuda a identificar a síndrome de Lynch.