Síndromes de Câncer Hereditário: Bases Moleculares

As síndromes de câncer hereditário são condições herdadas nas quais uma mutação germinativa, presente desde o nascimento em cada célula, aumenta substancialmente o risco de desenvolver um ou mais tipos de câncer. Sua base molecular geralmente reside na inativação herdada de um gene supressor de tumor ou de reparo de DNA, o que fornece o primeiro dos dois "hits" necessários para o desenvolvimento do tumor e explica os cânceres de início mais precoce, frequentemente múltiplos, observados nas famílias afetadas.

Definition

Uma síndrome de câncer hereditário é um distúrbio herdado, tipicamente causado por uma mutação germinativa em um gene supressor de tumor ou de reparo de DNA, que aumenta marcadamente o risco de um indivíduo desenvolver cânceres específicos ao longo da vida.

Scope

Este tópico abrange a lógica molecular da predisposição hereditária ao câncer: alteração germinativa de genes supressores de tumor e genes "caretaker", o modelo de dois "hits" aplicado a casos familiares e síndromes representativas como a síndrome de Li-Fraumeni (TP53), câncer de mama e ovário hereditário (BRCA1/BRCA2) e síndrome de Lynch (genes de reparo de "mismatch"). É apresentado como uma referência de patologia molecular e não como orientação sobre risco pessoal, testes ou manejo.

Core questions

• Como uma mutação germinativa herdada predispõe ao câncer?
• Como a hipótese dos dois "hits" explica cânceres mais precoces e bilaterais em casos familiares?
• Quais classes de genes mais comumente subjazem às síndromes de câncer hereditário?
• Como os cânceres impulsionados por linhagem germinativa se relacionam com suas contrapartes esporádicas?

Key concepts

• Mutação germinativa versus somática
• Primeiro "hit" herdado e perda de heterozigosidade
• Predisposição por gene supressor de tumor e "caretaker"
• Síndrome de Li-Fraumeni (TP53)
• Câncer de mama e ovário hereditário (BRCA1/BRCA2)
• Síndrome de Lynch e deficiência de reparo de "mismatch"

Key theories

Primeiro "hit" herdado (modelo germinativo de dois "hits")

Nas síndromes de câncer hereditário, o indivíduo afetado herda um alelo já inativado de um gene supressor de tumor, de modo que apenas um único "hit" somático adicional é necessário para perder a função em uma célula; isso explica o início mais precoce e a frequência de multiplicidade de tumores em comparação com casos esporádicos, como inferido pela primeira vez a partir do retinoblastoma.

Manutenção genômica defeituosa como predisposição

Várias síndromes surgem de defeitos herdados no reparo de DNA ou na recombinação homóloga — como na deficiência de reparo de "mismatch" na síndrome de Lynch e defeitos de reparo relacionados a BRCA — de modo que a instabilidade genômica, em vez de um sinal direto de crescimento, impulsiona o risco elevado de câncer.

Mechanisms

A maioria das síndromes de câncer hereditário segue uma herança autossômica dominante no nível de risco porque os indivíduos afetados carregam um alelo defeituoso de um gene supressor de tumor ou de reparo em cada célula; no nível celular, a característica se comporta de forma recessiva, exigindo a perda do alelo normal restante. A herança desse primeiro "hit" desloca o limiar para a formação do tumor, explicando a idade mais jovem de início e os múltiplos tumores primários. Os genes envolvidos tipicamente codificam "gatekeepers" que restringem a proliferação, como o TP53 na síndrome de Li-Fraumeni, ou "caretakers" que mantêm a integridade do genoma, como os genes de reparo de "mismatch" na síndrome de Lynch e BRCA1/BRCA2 no reparo por recombinação homóloga; sua perda germinativa liga a predisposição herdada aos mesmos mecanismos de oncogene/supressor de tumor e instabilidade vistos no câncer esporádico.

Clinical relevance

As síndromes de câncer hereditário são centrais para a patologia molecular e genética porque conectam a genética germinativa à biologia tumoral e às características moleculares usadas na classificação de tumores. Esta entrada descreve os mecanismos moleculares subjacentes apenas para referência educacional; não é uma base para avaliação de risco individual, decisões de testes genéticos ou manejo.

History

A análise de Knudson de 1971 sobre o retinoblastoma forneceu o modelo conceitual para a predisposição hereditária ao câncer, e a clonagem molecular na década de 1990 identificou os genes por trás das principais síndromes, incluindo TP53 germinativo na síndrome de Li-Fraumeni e BRCA1 no câncer de mama e ovário hereditário, juntamente com a caracterização de defeitos de reparo de "mismatch" na síndrome de Lynch. Essas descobertas unificaram o câncer hereditário e esporádico dentro de uma estrutura molecular compartilhada.

Key figures

• Alfred Knudson
• Henry Lynch
• Mary-Claire King
• Frederick Li
• Joseph Fraumeni

Seminal works

• knudson-1971
• malkin-1990
• miki-1994
• lynch-delachapelle-2003

Frequently asked questions

Por que os cânceres hereditários geralmente aparecem em idade mais jovem?

Como uma pessoa afetada herda uma cópia já inativada de um gene relevante em cada célula, apenas uma alteração adicional é necessária para que uma célula perca sua função, de modo que os tumores podem surgir mais cedo e em múltiplos locais em comparação com o câncer esporádico.

As síndromes de câncer hereditário são causadas por oncogenes?

A maioria é causada pela inativação herdada de genes supressores de tumor ou de reparo de DNA, em vez da ativação de oncogenes, razão pela qual ambas as cópias do gene devem ser perdidas para que o câncer se desenvolva.