Farmacogenómica e Reações Adversas a Medicamentos

A farmacogenómica estuda como a variação genética herdada molda as respostas individuais aos medicamentos, incluindo o risco de reações adversas. As variantes em enzimas metabolizadoras de medicamentos, transportadores e genes imunes (HLA) ajudam a explicar por que uma dose que é segura para a maioria das pessoas prejudica algumas. Este campo transforma parte da reação Tipo B, de outra forma imprevisível, em algo que pode, para pares específicos de medicamento-gene, ser antecipado e evitado.

Definition

A farmacogenómica das reações adversas a medicamentos é o estudo de como a variação hereditária em genes que afetam a disposição de medicamentos, os alvos de medicamentos e o reconhecimento imune influencia a suscetibilidade de um indivíduo a efeitos prejudiciais de medicamentos, com o objetivo de prever e prevenir tais reações.

Scope

O tópico abrange os determinantes genéticos das reações adversas a medicamentos: variação farmacocinética em enzimas metabolizadoras e transportadores, associações imuno-genéticas (HLA) com hipersensibilidade grave, a evidência para o rastreio genético pré-tratamento e os consórcios que traduzem as descobertas em recomendações acionáveis. É uma entrada de referência e educacional; descreve a ciência da suscetibilidade e não fornece aconselhamento individualizado de testes ou prescrição.

Core questions

• Como as variantes genéticas nas enzimas metabolizadoras de medicamentos alteram o risco de toxicidade?
• Por que alelos HLA específicos estão ligados a reações medicamentosas graves específicas?
• Que evidências apoiam o rastreio genético pré-tratamento para prevenir danos?
• Como as associações medicamento-gene são traduzidas em recomendações clínicas?

Key concepts

• Variação genética farmacocinética (por exemplo, enzimas metabolizadoras, transportadores)
• Fenótipos de metabolizador lento, intermédio e ultrarrápido
• Hipersensibilidade associada a HLA
• Pares medicamento-gene
• Genotipagem preventiva e reativa
• Suscetibilidade (o S em DoTS)
• Consórcios de implementação clínica

Mechanisms

A variação genética contribui para reações adversas através de duas grandes vias. As variantes farmacocinéticas em enzimas metabolizadoras de medicamentos e transportadores alteram a quantidade de medicamento ativo ou metabolito tóxico que atinge os tecidos, de modo que os metabolizadores lentos podem acumular um medicamento a níveis tóxicos, enquanto os metabolizadores ultrarrápidos podem produzir em excesso um metabolito ativo. As variantes imuno-genéticas, principalmente na região HLA, alteram a forma como os medicamentos são apresentados às células T e estão subjacentes a várias reações de hipersensibilidade graves, consistentes com os mecanismos de células T da alergia medicamentosa tardia (Pichler, 2007). Estes determinantes genéticos explicam parte da suscetibilidade que os quadros de classificação reconhecem, mas não podem especificar de outra forma (Edwards & Aronson, 2000).

Clinical relevance

Para certos pares medicamento-gene, identificar os portadores antes do tratamento pode prevenir reações graves: evidências randomizadas mostram que o rastreio para HLA-B*57:01 previne a hipersensibilidade ao abacavir (Mallal et al., 2008). Os consórcios sintetizam tais evidências em recomendações estruturadas sobre como a informação genotípica pode informar a prescrição (Relling & Klein, 2011). Esta entrada descreve as evidências e os mecanismos como conhecimento de referência e não substitui os testes genéticos clínicos ou as orientações de prescrição.

Epidemiology

O valor clínico de um marcador depende da força com que ele prevê a reação e da frequência tanto da variante quanto da reação. As associações de HLA e sua utilidade variam de acordo com o medicamento e a ancestralidade, de modo que as populações nas quais o rastreio é informativo diferem correspondentemente (Mallal et al., 2008).

Evidence & guidelines

A base de evidências mais forte é a demonstração randomizada do rastreio de HLA-B*57:01 para abacavir (Mallal et al., 2008). A translação para a prática é coordenada pelo Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium, que publica recomendações medicamento-gene para orientar como os resultados de genótipos validados podem ser usados (Relling & Klein, 2011).

History

A farmacogenética surgiu em meados do século XX a partir de observações de diferenças herdadas no metabolismo de medicamentos, e a era genómica expandiu-a para a farmacogenómica. Associações genéticas marcantes com reações medicamentosas graves — incluindo HLA-B*57:01 com hipersensibilidade ao abacavir, confirmada prospetivamente em 2008 — estabeleceram que algumas reações do Tipo B são geneticamente previsíveis (Mallal et al., 2008). A fundação de consórcios de implementação como o CPIC marcou a mudança da descoberta para a translação clínica estruturada (Relling & Klein, 2011).

Debates

A genotipagem deve ser preventiva ou reativa?

Testar um único par medicamento-gene apenas quando um medicamento está prestes a ser prescrito (reativo) é direcionado, mas pode atrasar o tratamento, enquanto testar um painel com antecedência (preventivo) torna os resultados disponíveis quando necessário, mas levanta questões de custo, interpretação e achados incidentais; a abordagem ótima ainda é debatida.

Key figures

• Munir Pirmohamed
• Mary V. Relling
• Teri E. Klein
• Simon Mallal
• Elizabeth Phillips

Seminal works

• mallal-2008
• relling-klein-2011

Frequently asked questions

Um teste genético pode prever todas as reações adversas a medicamentos?

Não. Os marcadores genéticos preveem fortemente apenas um conjunto limitado de pares medicamento-gene bem caracterizados, como HLA-B*57:01 e abacavir. A maioria das reações adversas envolve múltiplos fatores genéticos e não genéticos e não é capturada por um único teste.

Por que o risco farmacogenómico difere entre as populações?

A frequência de variantes relevantes, incluindo alelos HLA, difere entre as populações ancestrais, de modo que um marcador que prevê utilmente uma reação num grupo pode ser raro ou menos informativo noutro. As recomendações, portanto, podem ser específicas da população.