Variação Genética em Alvos de Fármacos

Os fármacos atuam ligando-se a alvos moleculares — recetores, enzimas, canais iónicos e transportadores — e a variação herdada nos genes que codificam esses alvos pode alterar a intensidade com que um fármaco atua a uma dada concentração. Ao contrário da variação nas enzimas metabolizadoras, que afeta principalmente a quantidade de fármaco que atinge o alvo, a variação no gene-alvo afeta a própria resposta farmacodinâmica. Este tópico aborda como a variação no local de ação do fármaco contribui para diferenças na eficácia.

Definition

A variação genética em alvos de fármacos é uma variação de DNA herdada nos genes que codificam o alvo molecular de um fármaco ou os componentes de sinalização imediatamente a jusante dele, que altera a magnitude ou a natureza do efeito biológico do fármaco a uma dada concentração (um efeito farmacodinâmico).

Scope

O tópico abrange a variação genética nas proteínas sobre as quais os fármacos atuam e nas vias imediatamente a jusante delas, a distinção entre variação farmacodinâmica e farmacocinética, e genes-alvo ilustrativos cujas variantes alteram a sensibilidade aos fármacos. É um material de referência sobre o mecanismo da variabilidade relacionada com o alvo e não fornece recomendações de dosagem específicas para fármacos.

Core questions

• Como a variação herdada no alvo de um fármaco altera a resposta a esse fármaco?
• Como a variação do alvo (farmacodinâmica) difere da variação da enzima metabolizadora (farmacocinética)?
• Que tipos de alvos — recetores, enzimas, canais — estão sujeitos a variação funcionalmente importante?
• Por que duas pessoas com exposição idêntica a um fármaco podem ainda assim responder de forma diferente?

Key concepts

• Variação farmacodinâmica versus farmacocinética
• Alvos recetores, enzimas, canais iónicos e transportadores
• Sensibilidade do alvo e eficácia do fármaco
• Variantes da via de sinalização a jusante
• Variação somática versus germinativa do alvo
• Relação concentração-efeito

Mechanisms

Variantes num gene-alvo podem alterar a quantidade de proteína-alvo expressa, a sua afinidade pelo fármaco, ou a eficiência com que o engajamento do alvo produz um efeito a jusante. Uma ilustração clássica é a variação no gene da vitamina K epóxido redutase, que altera a sensibilidade à varfarina ao modificar a expressão da enzima-alvo do fármaco; aqui a resposta difere mesmo quando a concentração do fármaco é a mesma, caracterizando-o como um efeito farmacodinâmico. A variação pode ser germinativa (herdada e presente em todas as células) ou, em oncologia, somática (adquirida no tecido tumoral), e pode residir no próprio alvo ou na rede de sinalização através da qual o alvo atua.

Clinical relevance

A variação no gene-alvo ajuda a explicar por que alguns pacientes respondem mal ou de forma incomum a um fármaco, apesar de atingirem os níveis esperados do fármaco, e faz parte da justificação para o estudo de biomarcadores farmacodinâmicos juntamente com os metabólicos. Como conteúdo de referência, este tópico descreve o mecanismo da variabilidade relacionada com o alvo; não constitui orientação de prescrição, que pertence a diretrizes clínicas validadas aplicadas por clínicos qualificados.

Epidemiology

Variantes de genes-alvo funcionalmente relevantes, como as que afetam a sensibilidade à varfarina, ocorrem em frequências que diferem entre populações ancestrais, contribuindo para diferenças no nível populacional na resposta aos fármacos que são paralelas às observadas para variantes de enzimas metabolizadoras.

History

À medida que a genotipagem amadureceu após o Projeto Genoma Humano, a atenção expandiu-se das enzimas metabolizadoras para os alvos da ação dos fármacos. A demonstração por Rieder e colegas em 2005 de que variantes no gene-alvo da varfarina VKORC1 explicavam uma parte substancial da variabilidade da dose foi um marco no estabelecimento da variação genética farmacodinâmica, baseada no alvo, como um contribuinte distinto e clinicamente significativo para a resposta aos fármacos.

Key figures

• Mark Rieder
• Allan Rettie
• Liewei Wang
• Richard Weinshilboum

Seminal works

• rieder-2005
• wang-2011

Frequently asked questions

Como a variação do alvo do fármaco difere da variação do metabolismo do fármaco?

A variação do metabolismo do fármaco altera a quantidade de fármaco ativo presente (um efeito farmacocinético), enquanto a variação do alvo do fármaco altera a forma como o corpo responde a uma dada quantidade de fármaco (um efeito farmacodinâmico); ambos podem alterar a resposta geral.

A variação genética nos alvos dos fármacos é sempre herdada?

Nem sempre. Em farmacologia oncológica, a variação relevante do alvo é frequentemente somática, o que significa que surge nas células tumorais em vez de ser herdada, enquanto as variantes germinativas do alvo discutidas aqui estão presentes desde o nascimento em todas as células de uma pessoa.