Dose Personalizada e Farmacogenômica

Dose personalizada e farmacogenômica é o tópico que se preocupa em adaptar a exposição ao medicamento ao paciente individual, incluindo o uso de variação genética herdada para prever como uma pessoa irá processar e responder a um medicamento. Aborda por que uma única dose padrão produz uma ampla gama de exposições e efeitos entre as pessoas, e como fatores específicos do paciente – entre eles o genótipo – podem ser usados para antecipar e ajustar essa variabilidade.

Definition

Farmacogenômica é o estudo de como a variação genética herdada e adquirida influencia a resposta a medicamentos; dose personalizada é o ajuste de regimes de medicamentos às características individuais do paciente – incluindo genótipo, função orgânica e outros fatores – para que a exposição e o efeito se enquadrem em uma faixa útil.

Scope

O tópico abrange as fontes de variabilidade interindividual no processamento e resposta a medicamentos, a genética das enzimas metabolizadoras de medicamentos, transportadores e alvos, e a estrutura da dosagem informada pelo genótipo, conforme expresso nas diretrizes de implementação. É um tópico de referência que descreve a ciência e a infraestrutura da dosagem individualizada, não uma fonte de recomendações de dose específicas.

Core questions

• Por que a mesma dose produz exposições e efeitos diferentes em pessoas diferentes?
• Quais variantes genéticas em enzimas metabolizadoras, transportadores e alvos afetam a resposta a medicamentos?
• Como a informação do genótipo é traduzida em orientação de dosagem acionável?
• Quão comuns são as variantes farmacogenômicas clinicamente relevantes entre as populações?
• Como o genótipo se combina com fatores não genéticos na individualização de um regime?

Key concepts

• Variabilidade interindividual na resposta a medicamentos
• Polimorfismos de enzimas metabolizadoras de medicamentos
• Fenótipos de metabolização (fraco, intermediário, normal, ultrarrápido)
• Variação do citocromo P450
• Variantes genéticas farmacodinâmicas
• Tradução genótipo-fenótipo
• Diretrizes de dosagem guiadas por genótipo
• Implementação de testes farmacogenômicos

Mechanisms

A resposta a medicamentos varia entre as pessoas devido a diferenças na farmacocinética e farmacodinâmica, uma parte substancial das quais é geneticamente determinada. Variantes em genes que codificam enzimas metabolizadoras de medicamentos – notavelmente a família do citocromo P450 – alteram a taxa na qual um medicamento é ativado ou eliminado, produzindo fenótipos de metabolização que variam de fraco a ultrarrápido e alterando a exposição ao medicamento de acordo. Variantes em transportadores alteram a distribuição, e variantes em alvos de medicamentos alteram a sensibilidade. As estruturas farmacogenômicas traduzem um genótipo medido em um fenótipo previsto e, em seguida, em orientação de dosagem, para que indivíduos com previsão de super ou sub-resposta possam ser identificados antecipadamente e seus regimes ajustados dentro de limites baseados em evidências.

Clinical relevance

A farmacogenômica está cada vez mais incorporada na farmácia clínica por meio de programas de testes e orientação informada pelo genótipo, e ilustra como a biologia individual molda a resposta a medicamentos. Como tópico de referência, explica a base e a infraestrutura da dosagem individualizada; descreve como a dosagem é raciocinada e não fornece doses específicas, interpretações de genótipo ou conselhos de tratamento para qualquer indivíduo.

Epidemiology

Variantes farmacogenômicas clinicamente relevantes são comuns e distribuídas de forma desigual entre as populações: meta-análises de sequenciamento em larga escala mostram que a variação funcional nos genes do citocromo P450 é generalizada, de modo que uma proporção significativa de pessoas em qualquer população carrega alelos previstos para alterar o processamento de medicamentos comumente usados.

Evidence & guidelines

A implementação é apoiada por diretrizes de dosagem baseadas em genótipo, incluindo as do Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium e do Dutch Pharmacogenetics Working Group, que fornecem recomendações estruturadas ligando genótipos específicos a ações de dosagem para pares droga-gene definidos. Essas diretrizes são periodicamente atualizadas à medida que as evidências se acumulam.

History

Observações em meados do século XX de que alguns pacientes metabolizavam certos medicamentos de forma incomumente lenta ou rápida deram origem à farmacogenética; o sequenciamento do genoma humano e grandes estudos populacionais ampliaram isso para a farmacogenômica. Com o tempo, o campo passou de descrever relações individuais droga-gene para construir diretrizes de consórcio e programas de testes clínicos que operacionalizam a dosagem informada pelo genótipo.

Debates

Quão amplamente os testes farmacogenômicos pré-emptivos devem ser implantados?

A dosagem guiada por genótipo tem valor claro para pares droga-gene específicos, mas a relação custo-eficácia e o rendimento clínico de testar populações inteiras de forma pré-emptiva versus testar reativamente para medicamentos específicos permanecem em debate à medida que as evidências de implementação se acumulam.

Seminal works

• wang-2011
• roden-2019
• swen-2011

Frequently asked questions

O que é um fenótipo de metabolização?

É uma classificação – como metabolizador fraco, intermediário, normal ou ultrarrápido – que descreve, com base no genótipo, a rapidez com que uma pessoa é prevista para processar um medicamento através de uma determinada enzima, o que por sua vez afeta a exposição ao medicamento.

A farmacogenômica substitui outros fatores de dosagem?

Não. O genótipo é um dos muitos fatores; a dosagem individualizada também leva em consideração a função orgânica, idade, peso, comorbidades e medicamentos concomitantes, e a orientação farmacogenômica é aplicada dentro desse quadro clínico mais amplo.