Fontes de Variabilidade Farmacocinética

Dois pacientes que recebem a mesma dose do mesmo medicamento podem atingir concentrações muito diferentes, porque os processos de absorção, distribuição, metabolismo e excreção diferem de pessoa para pessoa e ao longo do tempo. A compreensão dessas fontes de variabilidade explica por que a dosagem fixa não é confiável para alguns medicamentos e por que as concentrações medidas podem adicionar informações.

Definition

A variabilidade farmacocinética são as diferenças no perfil concentração-tempo alcançado por uma dada dose, decorrentes de diferenças interindividuais e intraindividuais na absorção, distribuição, metabolismo e excreção, e resumidas através da variação na depuração e no volume de distribuição.

Scope

Este tópico aborda os determinantes da variabilidade interpaciente e intrapaciente na exposição a medicamentos: diferenças genéticas em enzimas metabolizadoras e transportadores, função orgânica (especialmente renal e hepática), idade e composição corporal, interações medicamento-medicamento e medicamento-alimento, estados de doença e adesão. Ele enquadra a variabilidade através da depuração e do volume de distribuição, os parâmetros que traduzem a dose em concentração. É uma referência conceitual, não uma orientação sobre o ajuste da dose de qualquer indivíduo.

Core questions

• Quais fatores fisiológicos e genéticos alteram mais fortemente a depuração e o volume de distribuição?
• Como o comprometimento orgânico e a idade alteram a exposição a medicamentos?
• Quando a variabilidade se traduz em diferenças clinicamente significativas na concentração?
• Como as interações medicamentosas e a doença alteram o manejo de um medicamento por um paciente ao longo do tempo?

Key concepts

• Depuração e volume de distribuição como os parâmetros de variabilidade
• Polimorfismo genético de enzimas e transportadores
• Função renal e hepática
• Idade e composição corporal
• Interações medicamento-medicamento e medicamento-alimento
• Efeitos do estado de doença na disposição
• Adesão e variação intrapaciente

Key theories

Determinantes genéticos da disposição de medicamentos

Polimorfismos herdados em enzimas metabolizadoras de medicamentos e transportadores criam diferenças reprodutíveis na depuração, produzindo fenótipos reconhecíveis (por exemplo, metabolizadores pobres versus extensivos) que explicam parcialmente por que uma dose fixa produz exposição variável.

Mechanisms

A dose atinge a circulação sistêmica através da absorção (modificada pela formulação, intestino e metabolismo de primeira passagem), distribui-se de acordo com a composição corporal e a ligação proteica (volume de distribuição) e é removida pelo metabolismo e excreção (depuração). Cada etapa varia entre as pessoas: o genótipo da enzima e do transportador define a capacidade metabólica; a função renal e hepática define a eliminação; a idade e a composição corporal alteram a distribuição; medicamentos coadministrados induzem ou inibem as mesmas enzimas e transportadores; e a doença pode alterar qualquer um desses fatores. A revisão de Wilkinson rastreia como fatores genéticos e ambientais convergem no metabolismo para tornar a resposta ao medicamento variável, e o trabalho farmacogenômico liga variantes específicas a fenótipos de disposição. Como a exposição é igual à taxa de dose dividida pela depuração em estado de equilíbrio, a variabilidade na depuração se mapeia diretamente na variabilidade na concentração.

Clinical relevance

O reconhecimento das fontes de variabilidade explica por que alguns medicamentos exigem dosagem e monitoramento individualizados e por que o mesmo regime pode super ou subexpor diferentes pacientes. Esta entrada descreve os determinantes da exposição variável como material de referência; não é uma base para selecionar ou ajustar uma dose para qualquer indivíduo.

Evidence & guidelines

Sínteses narrativas em grandes periódicos mapeiam as principais fontes de variabilidade na resposta a medicamentos para o metabolismo, função orgânica, interações e genética (Wilkinson, 2005), e revisões farmacogenômicas conectam variantes hereditárias específicas à disposição (Roden et al., 2011). O arcabouço PK-PD explica como essa variabilidade se propaga da concentração para o efeito (Holford & Sheiner, 1981).

History

A observação clínica de respostas idiossincráticas a medicamentos precedeu em muito o mecanismo; o campo da farmacogenética surgiu em meados do século XX a partir de casos como a acetilação variável da isoniazida e a resposta prolongada à succinilcolina. Ao longo das décadas de 1990 e 2000, a caracterização molecular das enzimas do citocromo P450, transportadores e seus polimorfismos forneceu uma explicação genética para grande parte da variabilidade interindividual, integrada aos papéis há muito reconhecidos da função orgânica, idade e interações.

Debates

Quanto da resposta variável a medicamentos é explicado por fatores mensuráveis?

O genótipo, a função orgânica, a idade e as interações respondem por uma parcela importante, mas incompleta, da variabilidade observada na prática; a variação residual inexplicada limita o quão longe a exposição pode ser prevista apenas a partir das características do paciente, o que faz parte da justificativa para medir as concentrações.

Key figures

• Grant Wilkinson
• Dan Roden
• Malcolm Rowland
• Lewis Sheiner

Seminal works

• wilkinson-2005
• roden-2011

Frequently asked questions

Por que dois pacientes com a mesma dose atingem concentrações de medicamentos diferentes?

Porque eles diferem na forma como absorvem, distribuem, metabolizam e excretam o medicamento. Diferenças no genótipo da enzima metabolizadora, função renal e hepática, idade, composição corporal, co-medicações e doença alteram a depuração e o volume de distribuição, e, portanto, a concentração que uma dada dose produz.

A variabilidade farmacocinética é apenas genética?

Não. A genética é uma fonte importante, mas a função orgânica, a idade, a composição corporal, as interações medicamentosas e alimentares, o estado da doença e a adesão contribuem, e alguma variabilidade permanece inexplicada por qualquer fator medido.