融合遺伝子と染色体転座

染色体転座は、2つの異なる染色体のセグメントを結合させ、切断点が遺伝子内またはその近くに位置する場合、融合遺伝子を生成することがあります。これは、キメラタンパク質を産生するハイブリッド遺伝子であるか、あるいはある遺伝子を別の遺伝子の制御下に置くものです。このような融合は、がんにおける最も特徴的な発がん性変化の一つであり、多くの白血病、リンパ腫、肉腫、および一部の癌腫の生物学的特性を規定しています。

Definition

染色体転座とは、染色体セグメントが非相同染色体へ再配置されることです。融合遺伝子とは、このような再編成（またはその他の構造変化）によって、以前は分離していた2つの遺伝子の一部が結合して形成されるハイブリッド遺伝子であり、しばしば発がん性活性を持つキメラ転写産物およびタンパク質を生じます。

Scope

本項目では、転座がどのように融合遺伝子を生成するか、融合ががんをどのように駆動するか、診断マーカーとしてのその価値、およびそれらを検出するために使用される方法について扱います。本項目は、腫瘍の分子プロファイリングにおけるトピックとして融合を扱い、検査や治療の推奨ではなく、生物学と方法論を記述します。

Core questions

• 染色体転座はどのようにして融合遺伝子を生成するのでしょうか？
• 融合遺伝子はどのようなメカニズムでがんを駆動するのでしょうか？キメラタンパク質とプロモーター置換のどちらでしょうか？
• 特定の融合が特定の腫瘍タイプの診断上の特徴となるのはなぜでしょうか？
• 融合はどのように検出され、細胞遺伝学的、FISH、シーケンシングのアプローチの強みは何でしょうか？

Key concepts

• 相互転座
• 融合遺伝子とキメラタンパク質
• プロモーターまたはエンハンサーのハイジャック
• 構成的キナーゼ活性化
• 診断用融合マーカー
• ブレークポイントと融合パートナー
• FISH、RT-PCR、およびRNAシーケンシングによる検出

Mechanisms

ある染色体上の二本鎖切断が、別の染色体上の切断と結合することによって誤って修復された場合、結果として生じる転座は、2つの遺伝子のコード配列を融合させるか、または遺伝子を強力な制御エレメントの隣に移動させることがあります。これには大きく分けて2つの発がんメカニズムが続きます。1つ目は、新規または調節異常な活性を持つキメラタンパク質が産生される場合です。例えば、肺がんのEML4-ALK融合のように、キナーゼドメインをパートナーに結合させ、構成的でリガンド非依存的なシグナル伝達を引き起こす融合が挙げられます。2つ目は、転座によって、それ自体は正常な遺伝子が活性なプロモーターまたはエンハンサーの制御下に置かれ、その過剰発現が促進される場合です。同じ融合が特定の腫瘍タイプで再発するため、それはドライバーとして機能するとともに、核型分析、蛍光in situハイブリダイゼーション、逆転写PCR、またはRNAシーケンシングによって検出可能な非常に特異的な診断マーカーとしても機能します。

Clinical relevance

融合遺伝子は、分子的に定義されたがんの最も明確な例の一つであり、診断と標的療法（腫瘍タイプを横断するキナーゼ融合を標的とする薬剤を含む）の根拠の両方において重要な役割を果たします。本項目は、融合の生物学と検出について説明します。メカニズムとエビデンスを特徴づけるものであり、個人の検査や治療を選択するための根拠となるものではありません。

Epidemiology

再発性融合は、血液悪性腫瘍および軟部肉腫のかなりの部分を規定し、肺腺癌などの一般的な癌腫の一部においてドライバーとして発生します。特定の融合は多様な腫瘍タイプにわたって存在し、組織非特異的で融合によって定義されるグループ化を支持しており、大規模なゲノム研究はがん全体における融合の有病率をカタログ化し続けています。

History

染色体転座とがんとの関連は、慢性骨髄性白血病における特徴的な再編成とそのBCR-ABL融合（分子的に定義された最初の発がん性融合）の認識によって確立されました。その後の数十年で、白血病、リンパ腫、肉腫にわたる再発性融合が特定され、2007年の肺がんにおけるEML4-ALK融合の発見は、このパラダイムを一般的な固形腫瘍にまで拡大しました。BCR-ABLの場合のように、標的療法に対する獲得耐性の研究は、融合駆動型がんがどのように進化するかをさらに明らかにしました。

Key figures

• Charles Sawyers
• Hiroyuki Mano

Seminal works

• soda-2007
• gorre-2001
• drilon-2018

Frequently asked questions

染色体転座はどのようにしてがんを引き起こすのでしょうか？

転座は、異常な活性を持つキメラタンパク質（構成的に活性なキナーゼなど）をコードする融合遺伝子を生成するか、または遺伝子を強力なプロモーターやエンハンサーの隣に移動させてその過剰発現を促進することがあります。どちらも細胞に増殖上の利点を与える可能性があります。

融合遺伝子が診断マーカーとして有用なのはなぜでしょうか？

特定の融合は特定の腫瘍タイプで再発し、他の場所ではめったに見られないため、特徴的な融合を検出することは、FISH、RT-PCR、またはRNAシーケンシングなどの方法を用いて、腫瘍の同一性を高い特異性で特定するのに役立ちます。