がんにおける予測バイオマーカーと治療標的

予測バイオマーカーとは、特定の治療法から得られるであろう利益、あるいは利益の欠如を示す腫瘍の分子学的特徴であり、治療法に関わらず転帰を反映する予後バイオマーカーとは区別される。多くの予測バイオマーカーは治療標的、すなわちタンパク質産物を直接阻害できるドライバー変異に対応しており、これらを特定することは腫瘍の分子プロファイリングの中心的な目的である。

Definition

予測バイオマーカーとは、特定の治療法に対する反応または抵抗性の可能性と関連する、腫瘍材料中で測定される分子または細胞の特徴である。治療標的とは、その活性を阻害するように治療が設計された分子変異または経路であり、作用可能な変異とは、十分な証拠によってそのような治療法と関連付けられた変異である。

Scope

本項目では、予測バイオマーカーの定義、予後マーカーとの違い、作用可能（actionable）または標的可能（targetable）な変異の概念、そのようなバイオマーカーの測定に用いられるアッセイの種類、および臨床的意義の証拠がどのように評価されるかについて述べる。これは概念的および方法論的な参照であり、個々の患者に対する治療法や検査を推奨するものではない。

Core questions

• 予測バイオマーカーと予後バイオマーカーを区別するものは何か？
• ドライバー変異を治療可能な標的とするものは何か？
• 予測バイオマーカーの測定にはどのようなアッセイ形式が使用され、その妥当性を規定するものは何か？
• バイオマーカーと治療法を結びつけるエビデンスの強度はどのように評価され、報告されるのか？

Key concepts

• 予測バイオマーカー対予後バイオマーカー
• 作用可能な変異
• 治療標的
• コンパニオンバイオマーカー検査
• 抵抗性メカニズム
• がん遺伝子依存性
• 臨床的意義のエビデンス階層
• アッセイの分析的妥当性

Mechanisms

予測バイオマーカーが機能するのは、特定の変異タンパク質または経路に依存する腫瘍が、その阻害に対して選択的に脆弱であるという、がん遺伝子依存性の原理による。活性化変異が腫瘍を駆動し、かつ測定可能である場合、それは標的として、また反応の予測因子として同時に機能する。例えば、肺がんにおけるEGFR活性化変異とEGFR阻害剤の場合がこれに該当する。バイオマーカーは、変異や融合に対するシーケンシング、増幅や再構成に対するin situハイブリダイゼーション、プログラム細胞死リガンド1などのタンパク質発現に対する免疫組織化学など、変異の種類に合わせた方法で測定される。各所見の臨床的意義は、標準化された階層におけるキュレーションされたエビデンスに基づいて評価され、標的経路を迂回または回復させるさらなる変異を腫瘍が獲得すると、抵抗性が生じることがある。

Clinical relevance

予測バイオマーカーは、分子プロファイリングと精密腫瘍学を結びつけるものであり、標的療法や免疫療法が研究されるサブグループを定義する。本項目では、関連する概念、アッセイ、エビデンスフレームワークを説明する。予測的エビデンスがどのように生成され、分類されるかを特徴づけるものであり、個々の患者の治療選択や検査の根拠となるものではない。

Epidemiology

標的可能な変異の有病率はがん種によって大きく異なり、一部のがん種は1つまたは少数の作用可能なドライバーによって主に定義され、他のがん種は稀な変異の長い裾野によって定義される。ゲノム規模の解析は、がん全体における発がん性変異が限られたシグナル伝達経路に収束することを示しており、これはプロファイリングされた腫瘍が潜在的に標的可能な特徴を持つと予想される頻度を規定する。

History

予測バイオマーカーのパラダイムは、特定の腫瘍変異が対応する治療法への反応と結びつけられることで形成された。これは2000年代半ばの肺がんにおけるEGFR活性化変異とEGFR阻害剤などの例から始まった。より多くの標的療法や免疫療法が登場するにつれて、プログラム細胞死リガンド1免疫組織化学などのタンパク質アッセイを含むバイオマーカー検査は、腫瘍病理学に不可欠なものとなり、検出された変異の臨床的意義を評価し報告するための専門的基準が策定された。

Debates

予測バイオマーカーはどのように測定され、閾値はどのように設定されるべきか？

同じバイオマーカーに対する異なるアッセイは不一致の結果を示すことがあり、プログラム細胞死リガンド1のようなタンパク質ベースのマーカーのカットオフポイントはアッセイや文脈によって異なるため、調和と閾値の選択は継続的な方法論的課題となっている。

Seminal works

• lynch-2004
• buttner-2017

Frequently asked questions

予測バイオマーカーと予後バイオマーカーの違いは何ですか？

予測バイオマーカーは、腫瘍が特定の治療法から利益を得る可能性を示すのに対し、予後バイオマーカーは治療法に関わらず疾患の予想される経過を反映します。単一のマーカーが両方の種類の情報を持つこともあります。

変異が「作用可能（actionable）」であるとはどういうことですか？

変異は、影響を受けるタンパク質または経路を標的とする治療法と十分な証拠によって関連付けられている場合に作用可能と見なされます。したがって、その検出は当該治療法の根拠を裏付ける情報となり得ます。この関連性の強度は、標準化されたエビデンス階層で評価されます。