慢性骨髄性白血病

慢性骨髄性白血病（CML）は、フィラデルフィア染色体の分子学的結果であるBCR-ABL1融合遺伝子によって引き起こされる骨髄増殖性腫瘍である。これは、単一の反復性遺伝子病変によって定義されるがんの原型であり、クローンが制御されない場合、通常、緩慢な慢性期から、より進行性の促進期および芽球期へと移行する経過をたどる。

Definition

慢性骨髄性白血病は、フィラデルフィア染色体に由来するBCR-ABL1融合遺伝子によって定義される造血幹細胞のクローン性骨髄増殖性腫瘍であり、この遺伝子は顆粒球系の増殖を促進する構成的活性型チロシンキナーゼをコードしている。

Scope

このトピックでは、CMLの生物学と自然史、すなわちフィラデルフィア染色体とBCR-ABL1融合遺伝子、それがコードする構成的活性型チロシンキナーゼ、3相にわたる臨床経過、および分子モニタリングの役割について扱う。これは疾患とその科学的根拠に関する参考資料であり、治療プロトコルではない。特定の薬剤レジメンや投与量は範囲外である。

Key concepts

• フィラデルフィア染色体 (t(9;22))
• BCR-ABL1融合遺伝子
• 構成的活性型チロシンキナーゼ
• 慢性期、促進期、芽球期
• BCR-ABL1転写産物モニタリング
• 標的療法としてのチロシンキナーゼ阻害
• 細胞遺伝学的および分子学的奏効

Mechanisms

9番染色体と22番染色体間の相互転座によりフィラデルフィア染色体が形成され、BCR遺伝子とABL1遺伝子が融合する。結果として生じるBCR-ABL1タンパク質は、構成的活性型チロシンキナーゼであり、正常な増殖シグナルとは独立して骨髄系前駆細胞の増殖と生存を促進し、疾患を特徴づける顆粒球系の増大を引き起こす。この単一で明確な分子ドライバーにより、CMLはチロシンキナーゼ阻害による標的がん治療のパラダイムとなり、BCR-ABL1転写産物のレベルは疾患負荷の定量的マーカーを提供する（Rowley, 1973; Hochhaus et al., 2020）。

Clinical relevance

CMLは、特定の分子ドライバーの特定ががんの理解とモニタリングをどのように再構築するかを示す典型的な例であり、その管理は現在、定量的分子応答によって導かれている。この項目は、疾患とその生物学を参照レベルで記述するものであり、個別化された診断または治療の推奨を提供するものではない。

Epidemiology

CMLは成人におけるまれな白血病であり、年齢とともに発生率が増加し、男性にやや多く見られる。駆動クローンの効果的な制御により、罹患した個体がより長く生存するようになったため、有病率は増加している（Hochhaus et al., 2020）。

Evidence & guidelines

CMLの診断、病期定義、および奏効の節目は、WHO骨髄系分類およびEuropean LeukemiaNetなどの専門家推奨によって扱われており、これらは分子学的および細胞遺伝学的奏効基準とモニタリング間隔を定義している（Arber et al., 2016; Hochhaus et al., 2020）。

History

NowellとHungerfordは1960年に慢性顆粒球性白血病において小さなマーカー染色体（後にフィラデルフィア染色体と命名）を記述し、Rowleyは1973年にそれが9番染色体と22番染色体間の相互転座に起因することを示した。その後、BCR-ABL1融合遺伝子とそのキナーゼ活性の特定により、CMLは分子標的療法のモデルとして確立された（Nowell & Hungerford, 1960; Rowley, 1973）。

Key figures

• Janet Rowley
• Peter Nowell
• David Hungerford

Seminal works

• nowell-hungerford-1960
• rowley-1973

Frequently asked questions

分子レベルで慢性骨髄性白血病の原因は何ですか？

フィラデルフィア染色体を生み出す転座によって形成されるBCR-ABL1融合遺伝子は、骨髄系細胞の制御されない増殖を促進する構成的活性型チロシンキナーゼをコードしています。

CMLの病期にはどのようなものがありますか？

CMLは古典的に3つの病期で記述されます。すなわち、慢性期、促進期、および芽球期であり、クローンが制御されない場合、進行は生物学的悪性度の蓄積を反映します。