Dasar Genetik Respons Obat

Dasar genetik respons obat adalah studi tentang bagaimana perbedaan yang diwariskan dalam DNA seseorang membentuk cara mereka memproses dan bereaksi terhadap obat-obatan. Variasi gen yang mengkode enzim pemetabolisme obat, transporter, dan target obat membantu menjelaskan mengapa dosis yang sama dari obat yang sama dapat efektif pada satu pasien, tidak efektif pada pasien lain, dan toksik pada pasien ketiga. Bidang ini, yang secara historis disebut farmakogenetika, menyediakan dasar konseptual di mana farmakogenomika dan peresepan yang dipersonalisasi dibangun.

Definition

Dasar genetik respons obat mengacu pada variasi DNA yang diwariskan — terutama polimorfisme nukleotida tunggal, insersi, delesi, varian jumlah salinan, dan haplotip yang dibentuknya — yang berkontribusi pada perbedaan antarindividu dalam absorpsi, distribusi, metabolisme, ekskresi, efikasi, dan toksisitas obat.

Scope

Area ini mengarahkan pembaca pada komponen respons obat yang dapat diwariskan: kelas utama farmakogen (enzim pemetabolisme, transporter, target, dan lokus terkait imun), bagaimana polimorfisme genetik diterjemahkan menjadi perbedaan terukur dalam farmakokinetik dan farmakodinamik, dan bagaimana genotipe dipetakan ke fenotipe yang diprediksi. Ini membingkai konsep-konsep ini sebagai konsep referensi dalam genetika medis daripada sebagai instruksi peresepan, dan menunjuk pada topik yang lebih rinci yang ada di bawahnya.

Sub-topics

• Nomenklatur Alelik dan Haplotiping
• Pasangan Gen-Obat yang Dapat Ditindaklanjuti
• Polimorfisme Genetik dan Metabolisme Obat
• Variasi Genetik pada Target Obat
• Fenotipe Metabolisme

Core questions

• Gen dan varian genetik mana yang memengaruhi bagaimana individu memproses dan merespons obat tertentu?
• Bagaimana variasi yang diwariskan diterjemahkan dari genotipe menjadi fenotipe farmakokinetik dan farmakodinamik?
• Mengapa efikasi obat dan risiko reaksi merugikan berbeda antar individu dan antar populasi?
• Berapa proporsi variabilitas dalam respons obat yang dapat diwariskan versus lingkungan?

Key concepts

• Farmakogen (enzim pemetabolisme obat, transporter, target, lokus imun)
• Polimorfisme genetik dan haplotip
• Prediksi genotipe-ke-fenotipe
• Variasi farmakokinetik versus farmakodinamik
• Heritabilitas respons obat
• Perbedaan populasi dan leluhur dalam frekuensi alel
• Penentu respons monogenik versus poligenik

Mechanisms

Variasi yang diwariskan memengaruhi respons obat sepanjang dua sumbu luas. Variasi farmakokinetik muncul ketika polimorfisme pada gen untuk enzim pemetabolisme (seperti famili sitokrom P450) atau transporter membran mengubah berapa banyak obat aktif yang mencapai situs aksinya dan untuk berapa lama. Variasi farmakodinamik muncul ketika varian pada target molekuler obat, atau pada jalur sinyal hilir dan pengenalan imun, mengubah besarnya efek biologis pada konsentrasi tertentu. Baik varian tunggal berdampak tinggi (sifat monogenik) maupun efek kecil gabungan dari banyak lokus (sifat poligenik) berkontribusi, dan konsekuensi fungsional yang sama dapat dihasilkan dari varian yang berbeda dalam gen yang sama.

Clinical relevance

Memahami dasar genetik respons obat adalah bagian dari alasan untuk pengujian farmakogenomik dan peresepan yang dipersonalisasi, dan ini membantu menjelaskan pola kegagalan pengobatan dan reaksi obat yang merugikan yang diamati. Sebagai area referensi, ini menjelaskan bagaimana variasi yang dapat diwariskan dikonseptualisasikan dan dipelajari; ini tidak memberikan aturan dosis atau rekomendasi pengobatan individual, yang merupakan domain pedoman klinis yang divalidasi yang diterapkan oleh klinisi yang berkualitas.

Epidemiology

Reaksi obat yang merugikan adalah penyebab substansial rawat inap di rumah sakit dan morbiditas pasien rawat inap, dan sebagian dari beban ini disebabkan oleh variasi yang dipengaruhi secara genetik dalam penanganan obat dan respons imun. Frekuensi varian farmakogenetik yang relevan secara klinis sangat berbeda antar populasi leluhur, itulah sebabnya data frekuensi alel dan genetika populasi merupakan bagian integral dari bidang ini.

History

Bidang ini dimulai dengan pengamatan pertengahan abad ke-20 bahwa sifat-sifat seperti asetilasi isoniazid yang lambat dan defisiensi pseudokolinesterase terjadi dalam keluarga dan memprediksi reaksi obat yang tidak biasa, pekerjaan yang disintesis di bawah istilah farmakogenetika oleh Werner Kalow. Dengan selesainya Proyek Genom Manusia dan kematangan genotipe, disiplin ini meluas menjadi farmakogenomika, dibingkai ulang oleh Evans dan Relling sebagai terjemahan genomika fungsional ke dalam terapi rasional, dan kemudian dikonsolidasikan menjadi upaya implementasi klinis.

Key figures

• Richard Weinshilboum
• William Evans
• Mary Relling
• Howard McLeod
• Werner Kalow

Seminal works

• weinshilboum-2003
• evans-1999
• wang-2011

Frequently asked questions

Apa perbedaan antara farmakogenetika dan farmakogenomika?

Farmakogenetika secara tradisional mengacu pada studi gen tunggal (seringkali satu enzim) dan efeknya pada respons obat, sedangkan farmakogenomika menggambarkan studi yang lebih luas, seluruh genom dari banyak gen dan varian yang memengaruhi cara kerja obat; istilah-istilah ini sekarang sering digunakan secara bergantian.

Apakah genetika sepenuhnya menentukan bagaimana seseorang merespons obat?

Tidak. Variasi yang diwariskan adalah salah satu kontributor penting, tetapi usia, fungsi organ, obat lain, penyakit, diet, dan kepatuhan juga membentuk respons obat, sehingga genotipe memprediksi kecenderungan daripada menjamin hasil.