Farmakogenomik dan Reaksi Obat Merugikan

Farmakogenomik mempelajari bagaimana variasi genetik yang diwariskan membentuk respons individu terhadap obat, termasuk risiko reaksi merugikan. Varian pada enzim metabolisme obat, transporter, dan gen imun (HLA) membantu menjelaskan mengapa dosis yang aman bagi kebanyakan orang dapat membahayakan sebagian kecil orang. Bidang ini mengubah sebagian dari reaksi Tipe B yang tidak dapat diprediksi menjadi sesuatu yang, untuk pasangan obat-gen tertentu, dapat diantisipasi dan dihindari.

Definition

Farmakogenomik reaksi obat merugikan adalah studi tentang bagaimana variasi genetik yang dapat diwariskan pada gen yang memengaruhi disposisi obat, target obat, dan pengenalan imun memengaruhi kerentanan individu terhadap efek obat yang berbahaya, dengan tujuan memprediksi dan mencegah reaksi tersebut.

Scope

Topik ini mencakup penentu genetik reaksi obat merugikan: variasi farmakokinetik pada enzim metabolisme dan transporter, asosiasi imunogenetik (HLA) dengan hipersensitivitas parah, bukti untuk skrining genetik pra-perawatan, dan konsorsium yang menerjemahkan temuan menjadi rekomendasi yang dapat ditindaklanjuti. Ini adalah entri referensi dan edukasi; ini menjelaskan ilmu kerentanan dan tidak memberikan saran pengujian atau peresepan yang individual.

Core questions

• Bagaimana varian genetik pada enzim metabolisme obat mengubah risiko toksisitas?
• Mengapa alel HLA tertentu terkait dengan reaksi obat parah yang spesifik?
• Bukti apa yang mendukung skrining genetik pra-perawatan untuk mencegah bahaya?
• Bagaimana asosiasi obat-gen diterjemahkan ke dalam rekomendasi klinis?

Key concepts

• Variasi gen farmakokinetik (misalnya enzim metabolisme, transporter)
• Fenotipe metabolisme lambat, sedang, dan ultracepat
• Hipersensitivitas terkait HLA
• Pasangan obat-gen
• Genotipe pre-emptive dan reaktif
• Kerentanan (S dalam DoTS)
• Konsorsium implementasi klinis

Mechanisms

Variasi genetik berkontribusi terhadap reaksi merugikan melalui dua jalur luas. Varian farmakokinetik pada enzim metabolisme obat dan transporter mengubah seberapa banyak obat aktif atau metabolit toksik mencapai jaringan, sehingga metabolisme lambat dapat mengakumulasi obat hingga tingkat toksik, sementara metabolisme ultracepat dapat memproduksi metabolit aktif secara berlebihan. Varian imunogenetik, terutama di wilayah HLA, mengubah cara obat disajikan kepada sel T dan mendasari beberapa reaksi hipersensitivitas parah, konsisten dengan mekanisme sel T dari alergi obat tertunda (Pichler, 2007). Penentu genetik ini menjelaskan sebagian dari kerentanan yang diakui oleh kerangka kerja klasifikasi tetapi tidak dapat ditentukan secara spesifik (Edwards & Aronson, 2000).

Clinical relevance

Untuk pasangan obat-gen tertentu, mengidentifikasi pembawa sebelum perawatan dapat mencegah reaksi serius: bukti acak menunjukkan bahwa skrining untuk HLA-B*57:01 mencegah hipersensitivitas abacavir (Mallal et al., 2008). Konsorsium mensintesis bukti tersebut menjadi rekomendasi terstruktur tentang bagaimana informasi genotipe dapat menginformasikan peresepan (Relling & Klein, 2011). Entri ini menjelaskan bukti dan mekanisme sebagai pengetahuan referensi dan bukan pengganti pengujian genetik klinis atau panduan peresepan.

Epidemiology

Nilai klinis suatu penanda bergantung pada seberapa kuat penanda tersebut memprediksi reaksi dan seberapa umum varian serta reaksi tersebut. Asosiasi HLA dan kegunaannya bervariasi berdasarkan obat dan leluhur, sehingga populasi di mana skrining informatif berbeda-beda (Mallal et al., 2008).

Evidence & guidelines

Dasar bukti terkuat adalah demonstrasi acak skrining HLA-B*57:01 untuk abacavir (Mallal et al., 2008). Penerjemahan ke dalam praktik dikoordinasikan oleh Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium, yang menerbitkan rekomendasi obat-gen untuk memandu bagaimana hasil genotipe yang tervalidasi dapat digunakan (Relling & Klein, 2011).

History

Farmakogenetika muncul pada pertengahan abad ke-20 dari pengamatan perbedaan yang diwariskan dalam metabolisme obat, dan era genomik memperluasnya menjadi farmakogenomik. Asosiasi genetik penting dengan reaksi obat parah — termasuk HLA-B*57:01 dengan hipersensitivitas abacavir, yang dikonfirmasi secara prospektif pada tahun 2008 — menetapkan bahwa beberapa reaksi Tipe B dapat diprediksi secara genetik (Mallal et al., 2008). Pendirian konsorsium implementasi seperti CPIC menandai pergeseran dari penemuan ke terjemahan klinis terstruktur (Relling & Klein, 2011).

Debates

Haruskah genotipe bersifat pre-emptive atau reaktif?

Menguji pasangan obat-gen tunggal hanya ketika obat akan diresepkan (reaktif) bersifat terarah tetapi dapat menunda pengobatan, sedangkan menguji panel terlebih dahulu (pre-emptive) membuat hasil tersedia saat dibutuhkan tetapi menimbulkan pertanyaan tentang biaya, interpretasi, dan temuan insidental; pendekatan optimal masih diperdebatkan.

Key figures

• Munir Pirmohamed
• Mary V. Relling
• Teri E. Klein
• Simon Mallal
• Elizabeth Phillips

Seminal works

• mallal-2008
• relling-klein-2011

Frequently asked questions

Dapatkah tes genetik memprediksi setiap reaksi obat merugikan?

Tidak. Penanda genetik hanya memprediksi secara kuat sejumlah terbatas pasangan obat-gen yang terkarakterisasi dengan baik, seperti HLA-B*57:01 dan abacavir. Sebagian besar reaksi merugikan melibatkan banyak faktor genetik dan non-genetik dan tidak dapat ditangkap oleh satu tes.

Mengapa risiko farmakogenomik berbeda antar populasi?

Frekuensi varian yang relevan, termasuk alel HLA, berbeda di antara populasi leluhur, sehingga penanda yang berguna memprediksi reaksi dalam satu kelompok mungkin jarang atau kurang informatif di kelompok lain. Oleh karena itu, rekomendasi dapat bersifat spesifik populasi.