Polimorfisme Genetik dan Metabolisme Obat

Polimorfisme genetik pada enzim-enzim yang memetabolisme obat adalah salah satu sumber variabilitas yang paling banyak dikarakterisasi dalam cara tubuh memproses obat-obatan. Varian-varian bawaan yang umum pada gen seperti famili sitokrom P450, tiopurin S-metiltransferase, dan UDP-glukuronosiltransferase dapat mempercepat, memperlambat, atau menghilangkan metabolisme obat substratnya, mengubah jumlah senyawa aktif yang beredar. Topik ini membahas bagaimana polimorfisme tersebut muncul dan bagaimana polimorfisme tersebut diterjemahkan menjadi perbedaan farmakokinetik.

Definition

Polimorfisme genetik dalam metabolisme obat adalah terjadinya dua atau lebih bentuk varian bawaan dari gen enzim pemetabolisme obat dengan frekuensi yang cukup besar dalam suatu populasi, di mana varian tersebut mengubah kuantitas atau fungsi enzim dan dengan demikian mengubah laju biotransformasi obat substrat.

Scope

Topik ini mencakup sifat polimorfisme genetik pada gen yang mengatur metabolisme obat, perbedaan antara enzim fase I (oksidatif) dan fase II (konjugatif), konsekuensi fungsional dari varian umum, dan prinsip bahwa gen yang sama dapat membawa banyak alel varian dengan aktivitas yang berbeda. Ini dibingkai sebagai konsep referensi dan tidak termasuk instruksi dosis spesifik obat.

Core questions

• Varian bawaan mana pada gen enzim pemetabolisme obat yang mengubah aktivitas enzim, dan bagaimana caranya?
• Bagaimana polimorfisme metabolik fase I dan fase II berbeda dalam efeknya pada penanganan obat?
• Bagaimana perubahan aktivitas enzim pemetabolisme diterjemahkan menjadi paparan obat yang berubah?
• Mengapa gen enzim yang sama membawa begitu banyak alel yang berbeda secara fungsional?

Key concepts

• Metabolisme fase I (oksidatif) dan fase II (konjugatif)
• Famili enzim sitokrom P450 (misalnya, CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9)
• Alel kehilangan fungsi (loss-of-function) dan peningkatan fungsi (gain-of-function)
• Duplikasi gen dan variasi jumlah salinan (copy-number variation)
• Hubungan substrat, prodrug, dan metabolit aktif
• Gradien aktivitas enzim dari tidak ada hingga meningkat
• Beberapa alel varian dalam satu gen

Mechanisms

Polimorfisme pada gen enzim pemetabolisme bekerja melalui beberapa jalur: varian missense dapat mengubah struktur enzim dan efisiensi katalitik; varian situs sambungan (splice-site), frameshift, atau nonsense dapat menghasilkan protein yang tidak berfungsi; varian regulasi atau jumlah salinan (termasuk duplikasi atau delesi seluruh gen) dapat meningkatkan atau menurunkan jumlah enzim yang dibuat. Karena banyak obat diaktifkan atau dinonaktifkan oleh enzim-enzim ini, penurunan aktivitas dapat menyebabkan obat induk menumpuk atau mencegah prodrug diubah menjadi bentuk aktifnya, sementara peningkatan aktivitas dapat membersihkan obat terlalu cepat sehingga tidak efektif. Efek farmakokinetik bersih bergantung pada apakah obat itu sendiri atau metabolit hilir adalah spesies aktif.

Clinical relevance

Metabolisme obat polimorfik mendasari banyak perbedaan yang diamati dalam paparan obat dan merupakan alasan utama mengapa prediksi kapasitas metabolik berbasis genotipe dipelajari dalam farmakogenomik. Sebagai materi referensi, topik ini menjelaskan mengapa metabolisme bervariasi antar individu; ini bukan sumber panduan dosis, yang harus berasal dari pedoman klinis yang tervalidasi yang diterapkan oleh klinisi yang berkualifikasi menggunakan gambaran klinis lengkap pasien.

Epidemiology

Varian enzim pemetabolisme yang penting secara fungsional umum terjadi, dan frekuensinya berbeda secara substansial di seluruh populasi leluhur, sehingga proporsi metabolisme lambat, normal, atau cepat untuk enzim tertentu bervariasi menurut populasi. Variasi ini berkontribusi pada perbedaan populasi dalam paparan obat dan dalam risiko efek terkait dosis.

History

Pengakuan bahwa metabolisme obat dapat diwariskan tumbuh dari studi keluarga asetilasi isoniazid yang lambat dan defisiensi tiopurin metiltransferase bawaan pada pertengahan abad kedua puluh. Karakterisasi molekuler gen sitokrom P450 dan alel variannya selanjutnya mengubah pengamatan klinis ini menjadi kerangka genetik yang terdefinisi, yang oleh Evans dan Relling dan tinjauan selanjutnya ditempatkan sebagai pusat farmakogenomik.

Key figures

• Richard Weinshilboum
• William Evans
• Howard McLeod
• Werner Kalow

Seminal works

• weinshilboum-2003
• evans-1999
• mcleod-2001

Frequently asked questions

Apa perbedaan antara polimorfisme dan mutasi pada gen metabolisme obat?

Keduanya adalah varian urutan DNA; istilah polimorfisme secara konvensional menggambarkan varian yang umum dalam populasi (seringkali di atas sekitar 1 persen), sedangkan mutasi sering digunakan untuk perubahan yang lebih jarang atau menyebabkan penyakit, meskipun peristiwa molekuler yang mendasarinya bisa sama.

Mengapa satu obat dapat dipengaruhi oleh lebih dari satu polimorfisme metabolik?

Banyak obat diproses oleh beberapa enzim secara berurutan atau paralel, sehingga varian pada lebih dari satu gen pemetabolisme, ditambah varian transporter, masing-masing dapat berkontribusi pada seberapa banyak obat aktif yang terpapar pada seseorang.