Variasi Genetik pada Target Obat

Obat bekerja dengan mengikat target molekuler — reseptor, enzim, saluran ion, dan transporter — dan variasi genetik yang diwariskan pada gen yang mengkode target tersebut dapat mengubah seberapa kuat suatu obat bekerja pada konsentrasi tertentu. Berbeda dengan variasi pada enzim metabolisme, yang sebagian besar memengaruhi seberapa banyak obat mencapai target, variasi gen target memengaruhi respons farmakodinamik itu sendiri. Topik ini membahas bagaimana variasi pada situs kerja obat berkontribusi terhadap perbedaan efikasi.

Definition

Variasi genetik pada target obat adalah variasi DNA yang diwariskan pada gen yang mengkode target molekuler obat atau komponen sinyal yang segera berada di bawahnya, yang mengubah besarnya atau sifat efek biologis obat pada konsentrasi obat tertentu (efek farmakodinamik).

Scope

Topik ini mencakup variasi genetik pada protein yang menjadi target obat dan pada jalur yang segera berada di bawahnya, perbedaan antara variasi farmakodinamik dan farmakokinetik, serta gen target ilustratif yang variannya mengubah sensitivitas obat. Ini adalah materi referensi tentang mekanisme variabilitas terkait target dan tidak memberikan rekomendasi dosis spesifik obat.

Core questions

• Bagaimana variasi genetik yang diwariskan pada target obat mengubah respons terhadap obat tersebut?
• Bagaimana variasi target (farmakodinamik) berbeda dari variasi enzim metabolisme (farmakokinetik)?
• Jenis target mana — reseptor, enzim, saluran — yang rentan terhadap variasi yang penting secara fungsional?
• Mengapa dua orang dengan paparan obat yang identik masih dapat merespons secara berbeda?

Key concepts

• Variasi farmakodinamik versus farmakokinetik
• Target reseptor, enzim, saluran ion, dan transporter
• Sensitivitas target dan efikasi obat
• Varian jalur sinyal hilir
• Variasi target somatik versus germline
• Hubungan konsentrasi-efek

Mechanisms

Varian pada gen target dapat mengubah jumlah protein target yang diekspresikan, afinitasnya terhadap obat, atau efisiensi di mana keterlibatan target menghasilkan efek hilir. Ilustrasi klasik adalah variasi pada gen vitamin K epoksida reduktase, yang mengubah sensitivitas terhadap warfarin dengan mengubah ekspresi enzim target obat; di sini responsnya berbeda bahkan ketika konsentrasi obat sama, menandainya sebagai efek farmakodinamik. Variasi dapat berupa germline (diwariskan dan ada di semua sel) atau, dalam onkologi, somatik (diperoleh dalam jaringan tumor), dan dapat terletak pada target itu sendiri atau dalam jaringan sinyal di mana target bekerja.

Clinical relevance

Variasi gen target membantu menjelaskan mengapa beberapa pasien merespons obat dengan buruk atau tidak biasa meskipun mencapai kadar obat yang diharapkan, dan ini merupakan bagian dari alasan untuk mempelajari biomarker farmakodinamik bersama dengan biomarker metabolik. Sebagai konten referensi, topik ini menjelaskan mekanisme variabilitas terkait target; ini bukan merupakan panduan peresepan, yang merupakan bagian dari pedoman klinis tervalidasi yang diterapkan oleh klinisi yang berkualitas.

Epidemiology

Varian gen target yang relevan secara fungsional, seperti yang memengaruhi sensitivitas warfarin, terjadi pada frekuensi yang berbeda antar populasi leluhur, berkontribusi pada perbedaan respons obat tingkat populasi yang paralel dengan yang terlihat pada varian enzim metabolisme.

History

Seiring dengan kematangan genotip setelah Proyek Genom Manusia, perhatian meluas dari enzim metabolisme ke target kerja obat. Demonstrasi oleh Rieder dan rekan pada tahun 2005 bahwa varian pada gen target warfarin VKORC1 menjelaskan sebagian besar variabilitas dosis merupakan tonggak penting dalam menetapkan variasi genetik farmakodinamik berbasis target sebagai kontributor yang berbeda dan bermakna secara klinis terhadap respons obat.

Key figures

• Mark Rieder
• Allan Rettie
• Liewei Wang
• Richard Weinshilboum

Seminal works

• rieder-2005
• wang-2011

Frequently asked questions

Bagaimana variasi target obat berbeda dari variasi metabolisme obat?

Variasi metabolisme obat mengubah seberapa banyak obat aktif yang ada (efek farmakokinetik), sedangkan variasi target obat mengubah bagaimana tubuh merespons jumlah obat tertentu (efek farmakodinamik); keduanya dapat mengubah respons keseluruhan.

Apakah variasi genetik pada target obat selalu diwariskan?

Tidak selalu. Dalam farmakologi kanker, variasi target yang relevan seringkali bersifat somatik, artinya muncul dalam sel tumor daripada diwariskan, sedangkan varian target germline yang dibahas di sini ada sejak lahir di semua sel seseorang.