Faktor Risiko Genetik untuk Reaksi Merugikan

Variasi genetik yang diwariskan dalam gen yang mengatur bagaimana obat diserap, dimetabolisme, diangkut, dan dikenali memengaruhi siapa yang paling mungkin mengalami reaksi merugikan. Topik ini mengkaji kategori faktor risiko genetik, mulai dari varian enzim farmakokinetik yang mengubah paparan obat hingga varian terkait kekebalan, dan bagaimana faktor-faktor tersebut bergabung dengan faktor non-genetik untuk menentukan kerentanan individu.

Definition

Faktor risiko genetik untuk reaksi merugikan adalah varian DNA yang dapat diwariskan yang meningkatkan kemungkinan individu mengalami respons berbahaya yang tidak diinginkan terhadap obat dengan mengubah disposisi obat, sensitivitas target, atau pengenalan kekebalan.

Scope

Entri ini mengorganisir kontributor genetik terhadap reaksi obat yang merugikan berdasarkan mekanisme: enzim metabolisme obat, transporter, target obat, dan gen pengenalan kekebalan. Dijelaskan mengapa sebagian besar reaksi bersifat multifaktorial, bagaimana ukuran efek berbeda antara varian farmakokinetik umum dan alel HLA berdampak tinggi, dan bagaimana risiko genetik diidentifikasi melalui pendekatan gen kandidat dan genom-lebar. Ini bersifat referensi-edukasi dan bukan dasar untuk keputusan pengujian atau pengobatan.

Core questions

• Kategori varian gen apa yang berkontribusi terhadap risiko reaksi obat yang merugikan?
• Bagaimana varian farmakokinetik berbeda dari faktor risiko yang dimediasi kekebalan dalam ukuran efek?
• Mengapa sebagian besar reaksi merugikan bersifat multifaktorial daripada ditentukan oleh satu gen?
• Bagaimana faktor risiko genetik ditemukan dan divalidasi?

Key concepts

• Varian enzim metabolisme obat (misalnya, CYP, TPMT, DPYD)
• Varian transporter yang memengaruhi disposisi obat
• Varian target obat (farmakodinamik)
• Varian pengenalan kekebalan seperti alel HLA
• Penemuan gen kandidat versus genom-lebar
• Kontribusi gen-lingkungan dan poligenik

Mechanisms

Faktor risiko genetik bekerja pada langkah-langkah berbeda dalam perjalanan obat. Varian dalam enzim metabolisme mengubah laju obat dibersihkan atau diaktifkan, sehingga metabolisme yang buruk dapat mengakumulasi konsentrasi toksik sementara metabolisme ultracepat dapat memproduksi spesies aktif atau reaktif secara berlebihan. Varian transporter mengubah distribusi dan eliminasi jaringan. Varian dalam target obat mengubah sensitivitas farmakodinamik, dan varian pengenalan kekebalan seperti alel HLA menentukan apakah obat memicu respons sel T. Karena faktor-faktor ini berinteraksi dengan dosis, usia, fungsi organ, dan pengobatan bersama, risiko biasanya multifaktorial daripada monogenik.

Clinical relevance

Memahami faktor risiko genetik membantu menjelaskan mengapa pasien yang diberi regimen yang identik berbeda dalam kemungkinan mereka mengalami bahaya, dan mendasari bagaimana bukti farmakogenomik dihasilkan dan ditimbang. Topik ini untuk penilaian edukasi tentang mekanisme tersebut dan bukti di baliknya; ini tidak memberikan perkiraan risiko individual, rekomendasi pengujian, atau panduan pengobatan.

Epidemiology

Reaksi obat yang merugikan adalah penyebab seringnya bahaya perawatan kesehatan, dengan studi prospektif besar mengaitkan sekitar 6,5% dari penerimaan rumah sakit dengan reaksi tersebut. Kontribusi dari setiap faktor genetik tunggal bervariasi: varian metabolik umum tersebar luas tetapi biasanya efeknya sederhana, sedangkan alel berdampak tinggi untuk reaksi parah tertentu secara individual jarang. Frekuensi varian risiko juga sangat berbeda di antara populasi leluhur.

Evidence & guidelines

Bukti berasal dari studi gen kandidat, studi asosiasi genom-lelebar, dan kohort prospektif yang mengukur beban reaksi keseluruhan. Konsorsium termasuk Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium dan Dutch Pharmacogenetics Working Group mensintesis asosiasi gen-obat yang divalidasi ke dalam pedoman, menunjukkan bagaimana temuan risiko genetik berkembang menuju praktik sambil tetap berada di luar cakupan individual dari referensi ini.

History

Konsep perbedaan yang diwariskan dalam respons obat berasal dari pengamatan pertengahan abad ke-20 tentang defisiensi enzim seperti asetilasi lambat dan intoleransi tiopurin. Era genomik memperluas pencarian dari gen kandidat tunggal ke pemindaian genom-lebar, mengungkap varian farmakokinetik umum dan alel kekebalan berisiko tinggi yang lebih jarang, dan memotivasi pedoman konsorsium yang mengkatalogkan asosiasi gen-obat yang relevan secara klinis.

Debates

Haruskah pengujian bersifat pre-emptive (berbasis panel) atau reaktif (gen tunggal pada saat peresepan)?

Genotyping panel pre-emptive menjanjikan efisiensi sepanjang masa resep pasien, tetapi menimbulkan pertanyaan tentang biaya, interpretasi, dan utilitas klinis untuk varian dengan efek sederhana, sementara pengujian reaktif menargetkan pasangan berdampak tinggi yang diketahui.

Key figures

• Richard Weinshilboum
• Howard McLeod
• Grant Wilkinson
• Munir Pirmohamed

Seminal works

• wang-2011
• wilkinson-2005
• pirmohamed-2004

Frequently asked questions

Apakah satu gen biasanya bertanggung jawab atas reaksi obat yang merugikan?

Jarang. Beberapa reaksi parah didominasi oleh satu alel berdampak tinggi, tetapi sebagian besar reaksi muncul dari kombinasi varian genetik dan faktor non-genetik seperti dosis, fungsi organ, usia, dan obat-obatan lain.

Bagaimana faktor risiko genetik baru ditemukan?

Melalui studi gen kandidat yang menguji varian yang masuk akal secara biologis dan studi asosiasi genom-lebar yang memindai seluruh genom pada pasien dengan dan tanpa reaksi, dengan temuan kemudian direplikasi dalam sampel independen.