Varian Enzim Pemroses Obat

Sebagian besar obat diubah secara kimiawi sebelum dikeluarkan dari tubuh, sebagian besar oleh serangkaian enzim pemroses yang didominasi oleh famili sitokrom P450 (CYP). Variasi genetik yang diwariskan pada gen-gen yang mengkode enzim-enzim ini mengubah seberapa cepat suatu obat dipecah atau diaktifkan, dan merupakan salah satu sumber respons obat yang bervariasi yang paling baik dikarakterisasi. Topik ini mencakup varian enzim pemroses obat utama dan fenotipe pemroses yang ditentukannya.

Definition

Varian enzim pemroses obat adalah perbedaan yang diwariskan pada gen-gen yang mengkode enzim yang melakukan biotransformasi obat — yang paling menonjol adalah enzim sitokrom P450 — yang meningkatkan, menurunkan, atau menghilangkan aktivitas enzim dan dengan demikian mengubah metabolisme obat serta paparan yang dihasilkan.

Scope

Entri ini mencakup enzim pemroses obat fase I (oksidatif, terutama sitokrom P450) dan fase II (konjugasi) utama, konsekuensi fungsional dari alel varian umum, dan fenotipe pemroses lambat, sedang, normal, dan ultracepat yang berasal dari genotipe. Ini adalah tinjauan referensi dan tidak memberikan instruksi dosis spesifik obat.

Core questions

• Enzim manakah yang melakukan sebagian besar metabolisme obat yang relevan secara klinis?
• Bagaimana alel varian mengubah aktivitas enzim?
• Bagaimana genotipe diterjemahkan menjadi fenotipe pemroses?
• Mengapa status pemroses yang sama memiliki konsekuensi yang berlawanan untuk prodrug dibandingkan dengan obat aktif?

Key concepts

• Famili enzim Sitokrom P450 (CYP)
• Metabolisme fase I dan fase II
• Fenotipe pemroses: lambat, sedang, normal, ultracepat
• Nomenklatur alel bintang dan skor aktivitas
• Aktivasi prodrug versus inaktivasi obat
• Duplikasi dan delesi gen (variasi jumlah salinan)
• Fenokonversi oleh interaksi obat

Mechanisms

Metabolisme obat secara konvensional dibagi menjadi reaksi fase I (seringkali oksidasi oleh enzim sitokrom P450 seperti CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, dan CYP3A4/5) dan reaksi konjugasi fase II (seperti glukuronidasi oleh enzim UGT atau metilasi tiopurin oleh TPMT). Alel varian dapat mengurangi atau menghilangkan fungsi enzim, sementara duplikasi gen dapat meningkatkannya; ini dirangkum sebagai skor aktivitas dan diterjemahkan ke dalam fenotipe pemroses. Untuk obat yang diinaktivasi oleh enzim, aktivitas yang berkurang meningkatkan paparan dan risiko toksisitas terkait konsentrasi, sedangkan untuk prodrug yang diaktifkan oleh enzim, aktivitas yang berkurang menurunkan pembentukan senyawa aktif dan dapat mengurangi efikasi — sehingga arah klinis tergantung pada apakah enzim menginaktivasi atau mengaktifkan obat (Ingelman-Sundberg, 2004; Evans & McLeod, 2003). Aktivitas enzim yang disimpulkan dari genotipe juga dapat dimodifikasi oleh inhibitor atau induser yang diberikan bersamaan, sebuah fenomena yang disebut fenokonversi.

Clinical relevance

Pengetahuan tentang fenotipe varian enzim membantu menjelaskan mengapa beberapa pasien mengalami penurunan efikasi atau efek samping yang bergantung pada konsentrasi pada dosis standar, dan memberikan dasar pemikiran untuk penilaian yang mempertimbangkan genotipe. Entri ini adalah deskripsi referensi mekanisme; ini bukan dasar untuk keputusan dosis individual, yang bergantung pada pedoman yang tervalidasi dan penilaian klinis.

Epidemiology

Alel varian dari enzim pemroses obat utama adalah umum, dan studi sekuensing berskala besar menunjukkan bahwa frekuensinya — dan proporsi pemroses lambat, sedang, dan ultracepat yang dihasilkan — sangat bervariasi di seluruh populasi dunia, dengan banyak varian langka yang penting secara fungsional terkonsentrasi pada leluhur tertentu (Zhou, Ingelman-Sundberg & Lauschke, 2017).

Evidence & guidelines

Konsorsium Implementasi Farmakogenetika Klinis (CPIC) dan badan terkait menerbitkan pedoman yang ditinjau sejawat yang menerjemahkan fenotipe pemroses untuk enzim seperti CYP2D6 dan CYP2C19 ke dalam pertimbangan peresepan untuk kelas obat tertentu, menyediakan standar referensi yang dinilai dan diperbarui secara berkala (Hicks et al., 2015).

History

Perbedaan yang diwariskan dalam metabolisme obat dikenali dari pengamatan pertengahan abad ke-20 tentang asetilasi isoniazid dan hidroksilasi debrisoquine yang bervariasi, yang terakhir mengarah pada karakterisasi polimorfisme CYP2D6. Kloning molekuler gen sitokrom P450 dan, kemudian, sekuensing skala populasi memperluas ini menjadi katalog rinci alel varian enzim dan distribusinya secara global.

Debates

Bagaimana seharusnya varian enzim yang langka dan baru diklasifikasikan?

Sekuensing populasi mengungkapkan banyak varian langka dengan fungsi yang tidak pasti yang berada di luar sistem alel bintang yang sudah mapan, dan metode untuk menetapkan dampak fungsionalnya serta menggabungkannya ke dalam prediksi fenotipe tetap menjadi area kerja yang aktif.

Key figures

• Magnus Ingelman-Sundberg
• William Evans
• Mary Relling
• Volker Lauschke

Seminal works

• ingelman-sundberg-2004
• evans-mcleod-2003
• zhou-2017

Frequently asked questions

Apa artinya menjadi 'pemroses lambat'?

Ini menggambarkan fenotipe, yang disimpulkan dari genotipe, di mana aktivitas enzim pemroses tertentu sangat berkurang atau tidak ada, sehingga obat yang ditangani oleh enzim tersebut dibersihkan lebih lambat atau, untuk prodrug, diaktifkan lebih sedikit.

Mengapa CYP2D6 begitu sering dibahas dalam farmakogenomik?

CYP2D6 memetabolisme sebagian besar obat yang umum digunakan, sangat polimorfik dengan alel yang berkisar dari tidak ada aktivitas hingga duplikasi gen, dan oleh karena itu menghasilkan spektrum fenotipe pemroses yang luas.