Kedokteran Personal dan Farmakogenomik

Kedokteran personal dan farmakogenomik adalah bidang farmakologi klinis yang berkaitan dengan bagaimana karakteristik genetik dan molekuler individu membentuk respons mereka terhadap obat. Bidang ini mempelajari mengapa dosis obat yang sama dapat efektif pada satu orang, tidak efektif pada orang lain, dan berbahaya pada orang ketiga, serta bagaimana variasi genetik yang diwariskan dalam gen yang mengatur metabolisme obat, transportasi, dan target obat dapat membantu menjelaskan dan mengantisipasi variabilitas tersebut.

Definition

Farmakogenomik adalah studi tentang bagaimana variasi di seluruh genom memengaruhi respons obat; kedokteran personal (presisi) adalah tujuan klinis yang lebih luas untuk menggunakan informasi molekuler, genetik, dan fenotipik individu untuk menginformasikan pencegahan, diagnosis, dan terapi.

Scope

Bidang ini mencakup dasar genetik dari respons obat yang bervariasi, enzim dan transporter yang menentukan disposisi obat, infrastruktur laboratorium dan klinis untuk peresepan yang dipandu genotipe, dan strategi di mana dosis dapat disesuaikan dengan karakteristik molekuler dan fisiologis. Bidang ini memperlakukan hal-hal tersebut sebagai topik referensi dalam farmakologi klinis dan tidak memberikan instruksi peresepan individual.

Sub-topics

• Varian Enzim Pemroses Obat
• Polimorfisme Genetik dan Respons Obat
• Strategi Dosis Personal
• Pengujian Farmakogenomik dan Implementasi Klinis

Core questions

• Mengapa individu berbeda dalam respons mereka terhadap obat dan dosis yang sama?
• Varian genetik yang diwariskan mana yang secara signifikan mengubah efikasi atau toksisitas obat?
• Bagaimana informasi genotipe dapat diterjemahkan menjadi keputusan peresepan yang dapat ditindaklanjuti?
• Kapan penyesuaian terapi terhadap karakteristik molekuler meningkatkan hasil dibandingkan perawatan standar?

Key concepts

• Variasi yang diwariskan dalam respons obat
• Variasi gen farmakokinetik versus farmakodinamik
• Fenotipe metabolisme (buruk, menengah, normal, ultracepat)
• Penerjemahan genotipe-ke-fenotipe
• Pasangan gen-obat yang dapat ditindaklanjuti
• Kedokteran presisi (terstratifikasi)
• Diagnostik pendamping

Mechanisms

Variasi dalam respons obat muncul pada dua tingkat luas. Variasi farmakokinetik mencerminkan perbedaan yang diwariskan dalam enzim dan transporter yang menyerap, mendistribusikan, memetabolisme, dan menghilangkan obat, yang mengubah konsentrasi yang mencapai targetnya. Variasi farmakodinamik mencerminkan perbedaan dalam target obat — reseptor, saluran ion, atau jalur hilir — yang mengubah efek yang dihasilkan oleh konsentrasi tertentu. Farmakogenomik memetakan varian yang diwariskan ini ke perbedaan yang terukur dalam paparan dan efek, memungkinkan genotipe diinterpretasikan sebagai fenotipe yang diprediksi yang dapat menginformasikan apakah obat atau dosis standar kemungkinan akan efektif dan aman (Evans & McLeod, 2003; Wang, McLeod & Weinshilboum, 2011).

Clinical relevance

Memahami farmakogenomik membantu menjelaskan variabilitas yang diamati dalam efikasi dan reaksi obat yang merugikan serta mendasari rasional untuk peresepan yang sadar genotipe dalam farmakologi klinis. Entri ini menjelaskan dasar konseptual bidang ini untuk referensi dan pendidikan; ini bukan sumber rekomendasi dosis atau pengobatan, yang bergantung pada pedoman yang tervalidasi dan penilaian klinis individu.

Epidemiology

Varian farmakogenetik yang relevan secara klinis umum ditemukan pada populasi umum, dan sebagian besar individu membawa setidaknya satu varian dalam gen dengan implikasi peresepan; frekuensi yang tepat sangat bervariasi di antara populasi leluhur. Reaksi obat yang merugikan adalah penyebab morbiditas dan rawat inap yang diakui, dan sebagian dari beban ini disebabkan oleh variasi yang dapat diprediksi dan dipengaruhi secara genetik dalam penanganan obat (Evans & McLeod, 2003).

Evidence & guidelines

Penerjemahan asosiasi farmakogenomik ke dalam praktik dikoordinasikan oleh badan-badan seperti Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) dan Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG), yang menerbitkan pedoman gen-obat yang ditinjau sejawat dan diperbarui secara berkala, serta oleh regulator yang menyertakan informasi farmakogenomik dalam label obat (Swen et al., 2011).

History

Farmakogenetik muncul pada pertengahan abad kedua puluh dari pengamatan perbedaan yang diwariskan dalam respons obat, seperti asetilasi isoniazid yang bervariasi dan sensitivitas terhadap agen anestesi tertentu. Penyelesaian Proyek Genom Manusia memperluas farmakogenetik menjadi farmakogenomik seluruh genom, yang dibingkai ulang oleh Evans dan Relling (1999) sebagai penerjemahan genomik fungsional ke dalam terapi rasional, dan bidang ini sejak itu bergerak menuju implementasi klinis yang terstruktur.

Debates

Seberapa kuat bukti yang harus ada sebelum peresepan yang dipandu genotipe diadopsi?

Banyak asosiasi gen-obat telah mapan secara mekanistik, tetapi tingkat bukti uji klinis yang menunjukkan hasil yang lebih baik bervariasi menurut obat, dan otoritas berbeda mengenai ambang batas apa yang membenarkan pengujian pre-emptive rutin versus pengujian reaktif.

Keragaman leluhur dan kesetaraan dalam farmakogenomik

Frekuensi varian dan data genetik yang mendasari prediksi berbeda di antara populasi, menimbulkan kekhawatiran bahwa alat yang dikembangkan dalam kohort yang didominasi Eropa mungkin berkinerja tidak merata di seluruh leluhur.

Key figures

• William Evans
• Mary Relling
• Howard McLeod
• Richard Weinshilboum
• Magnus Ingelman-Sundberg

Seminal works

• evans-relling-1999
• evans-mcleod-2003
• wang-2011

Frequently asked questions

Apa perbedaan antara farmakogenetik dan farmakogenomik?

Farmakogenetik secara tradisional mengacu pada efek satu atau beberapa gen pada respons obat, sementara farmakogenomik menggambarkan studi yang lebih luas, seluruh genom tentang bagaimana variasi yang diwariskan memengaruhi kerja obat; dalam penggunaan saat ini istilah-istilah tersebut sering digunakan secara bergantian.

Apakah kedokteran personal berarti setiap pasien mendapatkan obat yang unik?

Tidak. Ini berarti menggunakan karakteristik molekuler dan klinis individu untuk memilih di antara pilihan yang ada dan untuk mengantisipasi respons, daripada menciptakan obat yang dibuat khusus untuk setiap orang.