Fenotipe Metabolisme

Fenotipe metabolisme adalah label ringkasan - metabolisme lambat, sedang, normal, atau sangat cepat - yang menggambarkan seberapa cepat seseorang diperkirakan memetabolisme substrat dari enzim tertentu, berdasarkan kombinasi alel varian yang mereka bawa. Kategori-kategori ini menerjemahkan genotipe yang kompleks menjadi pernyataan yang dapat diinterpretasikan tentang kapasitas metabolisme. Topik ini membahas bagaimana genotipe dipetakan ke fenotipe metabolisme dan bagaimana istilah-istilah fenotipe tersebut telah distandarisasi.

Definition

Fenotipe metabolisme adalah deskripsi kategoris dari aktivitas enzim yang diprediksi pada individu untuk farmakogen tertentu - secara konvensional metabolisme lambat, sedang, normal, atau sangat cepat - yang disimpulkan dari fungsi dua alel yang diwariskan (diplotipe).

Scope

Topik ini mencakup kategori fenotipe metabolisme standar, prinsip inferensi fenotipe dari diplotipe (pasangan alel yang diwariskan), pendekatan skor aktivitas yang digunakan untuk gen seperti CYP2D6, dan upaya untuk menyelaraskan terminologi sehingga laboratorium melaporkan hasil secara konsisten. Ini adalah materi referensi tentang klasifikasi dan tidak memberikan instruksi dosis.

Core questions

• Bagaimana genotipe individu diterjemahkan menjadi fenotipe metabolisme yang diprediksi?
• Apa arti kategori metabolisme lambat, sedang, normal, dan sangat cepat?
• Bagaimana metode skor aktivitas menetapkan fenotipe dari diplotipe?
• Mengapa terminologi fenotipe yang terstandardisasi penting di seluruh laboratorium?

Key concepts

• Diplotipe (pasangan alel yang diwariskan)
• Penetapan fungsi alel (tidak ada, menurun, normal, meningkat)
• Skor aktivitas
• Kategori metabolisme lambat, sedang, normal, dan sangat cepat
• Terjemahan genotipe-ke-fenotipe
• Terminologi hasil yang terstandardisasi

Mechanisms

Setiap alel varian dari gen metabolisme diberi fungsi - tanpa fungsi, fungsi menurun, fungsi normal, atau fungsi meningkat. Menggabungkan dua alel yang dibawa seseorang (diplotipe mereka) menghasilkan aktivitas keseluruhan yang diprediksi, yang untuk beberapa gen ditangkap secara numerik sebagai skor aktivitas dan kemudian dipetakan ke kategori fenotipe. Seseorang yang membawa dua alel non-fungsional diperkirakan memiliki metabolisme lambat, satu atau dua alel normal memberikan metabolisme normal, duplikasi gen dapat menghasilkan metabolisme sangat cepat, dan kombinasi menengah berada di antaranya. Karena ini adalah prediksi dari genotipe, fenotipe yang diamati masih dapat dimodifikasi oleh interaksi obat, fungsi organ, dan faktor-faktor lain.

Clinical relevance

Fenotipe metabolisme adalah hasil praktis dari pengujian farmakogenetik untuk gen metabolisme dan merupakan bentuk di mana informasi genotipe dikomunikasikan untuk interpretasi. Sebagai konten referensi, topik ini menjelaskan apa arti kategori-kategori tersebut dan bagaimana kategori-kategori tersebut diturunkan; topik ini tidak menyatakan dosis apa yang harus diterima oleh fenotipe apa pun, yang ditentukan oleh pedoman klinis yang tervalidasi yang diterapkan oleh klinisi yang berkualifikasi untuk seluruh situasi klinis.

Epidemiology

Proporsi individu dalam setiap kategori metabolisme sangat bervariasi berdasarkan populasi leluhur, karena frekuensi alel yang mendasarinya berbeda. Untuk beberapa enzim, sebagian besar populasi tertentu adalah metabolisme lambat atau sangat cepat, itulah sebabnya data populasi menyertai interpretasi fenotipe.

History

Konsep kelompok metabolisme yang berbeda muncul dari studi kembar dan keluarga awal yang menunjukkan distribusi metabolisme obat bimodal. Ketika genotipe menggantikan pengujian metabolisme langsung, bidang ini membutuhkan cara yang konsisten untuk menerjemahkan genotipe ke dalam label fenotipe, yang mengarah pada sistem skor aktivitas untuk CYP2D6 dan konsensus Konsorsium Implementasi Farmakogenetik Klinis tahun 2017 yang menstandarisasi istilah yang digunakan dalam laporan pengujian.

Debates

Bagaimana seharusnya kategori metabolisme sedang didefinisikan?

Skema yang berbeda telah menarik batas skor aktivitas antara metabolisme lambat, sedang, dan normal secara berbeda, dan upaya harmonisasi telah mencari konsensus sehingga genotipe yang sama menghasilkan label fenotipe yang sama di seluruh laboratorium.

Key figures

• Kelly Caudle
• Teri Klein
• Mary Relling
• Andrea Gaedigk

Seminal works

• caudle-2017
• weinshilboum-2003

Frequently asked questions

Apa artinya menjadi metabolisme lambat?

Ini adalah fenotipe yang diprediksi yang menunjukkan bahwa, berdasarkan alel varian yang dibawa seseorang, enzim yang relevan diperkirakan memiliki sedikit atau tanpa aktivitas, sehingga obat substrat dimetabolisme sangat lambat; ini adalah klasifikasi kapasitas metabolisme, bukan instruksi pengobatan.

Dapatkah fenotipe yang diprediksi genotipe seseorang berbeda dari bagaimana mereka benar-benar memetabolisme obat?

Ya. Fenotipe adalah prediksi dari genotipe, dan faktor-faktor seperti interaksi obat yang menghambat atau menginduksi enzim, penyakit hati atau ginjal, dan usia dapat menggeser aktivitas metabolisme yang diamati dari prediksi berbasis genotipe.