Sumber Variabilitas Farmakokinetik

Dua pasien yang diberikan dosis obat yang sama dapat mencapai konsentrasi yang sangat berbeda, karena proses absorpsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresi berbeda dari satu orang ke orang lain dan seiring waktu. Memahami sumber variabilitas ini menjelaskan mengapa dosis tetap tidak dapat diandalkan untuk beberapa obat dan mengapa konsentrasi terukur dapat menambah informasi.

Definition

Variabilitas farmakokinetik adalah perbedaan dalam profil konsentrasi-waktu yang dicapai oleh dosis tertentu, yang timbul dari perbedaan interindividual dan intraindividual dalam absorpsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresi serta diringkas melalui variasi dalam klirens dan volume distribusi.

Scope

Topik ini mengkaji penentu variabilitas paparan obat antar-pasien dan dalam-pasien: perbedaan genetik pada enzim dan transporter metabolisme, fungsi organ (terutama ginjal dan hati), usia dan komposisi tubuh, interaksi obat-obat dan obat-makanan, kondisi penyakit, dan kepatuhan. Topik ini membingkai variabilitas melalui klirens dan volume distribusi, parameter yang mengubah dosis menjadi konsentrasi. Ini adalah referensi konseptual, bukan panduan untuk menyesuaikan dosis individu mana pun.

Core questions

• Faktor fisiologis dan genetik manakah yang paling kuat mengubah klirens dan volume distribusi?
• Bagaimana gangguan organ dan usia menggeser paparan obat?
• Kapan variabilitas diterjemahkan menjadi perbedaan konsentrasi yang bermakna secara klinis?
• Bagaimana interaksi obat dan penyakit mengubah penanganan obat oleh pasien seiring waktu?

Key concepts

• Klirens dan volume distribusi sebagai parameter variabilitas
• Polimorfisme genetik enzim dan transporter
• Fungsi ginjal dan hati
• Usia dan komposisi tubuh
• Interaksi obat-obat dan obat-makanan
• Efek kondisi penyakit pada disposisi
• Kepatuhan dan variasi dalam-pasien

Key theories

Penentu genetik disposisi obat

Polimorfisme bawaan pada enzim dan transporter metabolisme obat menciptakan perbedaan yang dapat direproduksi dalam klirens, menghasilkan fenotipe yang dapat dikenali (misalnya metabolisme lambat versus metabolisme cepat) yang sebagian menjelaskan mengapa dosis tetap menghasilkan paparan yang bervariasi.

Mechanisms

Dosis mencapai sirkulasi sistemik melalui absorpsi (dimodifikasi oleh formulasi, usus, dan metabolisme lintas pertama), terdistribusi sesuai dengan komposisi tubuh dan ikatan protein (volume distribusi), dan dieliminasi oleh metabolisme dan ekskresi (klirens). Setiap langkah bervariasi antar individu: genotipe enzim dan transporter menentukan kapasitas metabolisme; fungsi ginjal dan hati menentukan eliminasi; usia dan komposisi tubuh menggeser distribusi; obat yang diberikan bersamaan menginduksi atau menghambat enzim dan transporter yang sama; dan penyakit dapat mengubah salah satu dari ini. Tinjauan Wilkinson menelusuri bagaimana faktor genetik dan lingkungan bertemu pada metabolisme untuk membuat respons obat bervariasi, dan pekerjaan farmakogenomik menghubungkan varian spesifik dengan fenotipe disposisi. Karena paparan sama dengan laju dosis dibagi klirens pada kondisi tunak, variabilitas klirens berhubungan langsung dengan variabilitas konsentrasi.

Clinical relevance

Mengenali sumber variabilitas menjelaskan mengapa beberapa obat memerlukan dosis dan pemantauan individual serta mengapa regimen yang sama dapat menyebabkan paparan berlebihan atau kurang pada pasien yang berbeda. Entri ini menjelaskan penentu paparan yang bervariasi sebagai materi referensi; ini bukan dasar untuk memilih atau menyesuaikan dosis untuk individu mana pun.

Evidence & guidelines

Sintesis naratif dalam jurnal-jurnal besar memetakan sumber-sumber utama variabilitas dalam respons obat terhadap metabolisme, fungsi organ, interaksi, dan genetika (Wilkinson, 2005), dan tinjauan farmakogenomik menghubungkan varian bawaan spesifik dengan disposisi (Roden et al., 2011). Kerangka kerja PK-PD menjelaskan bagaimana variabilitas ini menyebar dari konsentrasi ke efek (Holford & Sheiner, 1981).

History

Pengamatan klinis terhadap respons obat idiosinkratik telah lama mendahului mekanisme; bidang farmakogenetika muncul pada pertengahan abad ke-20 dari kasus-kasus seperti asetilasi isoniazid yang bervariasi dan respons yang berkepanjangan terhadap suksinilkolin. Sepanjang tahun 1990-an dan 2000-an, karakterisasi molekuler enzim sitokrom P450, transporter, dan polimorfismenya memberikan penjelasan genetik tentang sebagian besar variabilitas antar-individu, terintegrasi dengan peran fungsi organ, usia, dan interaksi yang telah lama dikenal.

Debates

Seberapa banyak respons obat yang bervariasi dijelaskan oleh faktor-faktor yang dapat diukur?

Genotipe, fungsi organ, usia, dan interaksi menyumbang bagian penting tetapi tidak lengkap dari variabilitas yang terlihat dalam praktik; variasi residual yang tidak dapat dijelaskan membatasi seberapa jauh paparan dapat diprediksi dari karakteristik pasien saja, yang merupakan bagian dari alasan untuk mengukur konsentrasi.

Key figures

• Grant Wilkinson
• Dan Roden
• Malcolm Rowland
• Lewis Sheiner

Seminal works

• wilkinson-2005
• roden-2011

Frequently asked questions

Mengapa dua pasien dengan dosis yang sama mencapai konsentrasi obat yang berbeda?

Karena mereka berbeda dalam cara mereka mengabsorpsi, mendistribusikan, memetabolisme, dan mengekskresikan obat. Perbedaan dalam genotipe enzim metabolisme, fungsi ginjal dan hati, usia, komposisi tubuh, obat-obatan bersamaan, dan penyakit semuanya mengubah klirens dan volume distribusi, dan oleh karena itu konsentrasi yang dihasilkan oleh dosis tertentu.

Apakah variabilitas farmakokinetik hanya genetik?

Tidak. Genetika adalah salah satu sumber penting, tetapi fungsi organ, usia, komposisi tubuh, interaksi obat dan makanan, kondisi penyakit, dan kepatuhan semuanya berkontribusi, dan beberapa variabilitas tetap tidak dapat dijelaskan oleh faktor terukur apa pun.