Polimorfisme Genetik dan Respons Obat

Polimorfisme genetik adalah variasi sekuens DNA yang diwariskan secara umum yang terjadi pada frekuensi yang cukup besar dalam suatu populasi. Ketika variasi tersebut terdapat pada gen yang memengaruhi bagaimana suatu obat diproses atau bagaimana obat tersebut bekerja, hal itu dapat menghasilkan perbedaan yang terukur, terkadang besar, dalam respons obat — mulai dari hilangnya efikasi hingga peningkatan risiko toksisitas. Topik ini membahas bagaimana polimorfisme diterjemahkan menjadi respons obat yang bervariasi dan mengapa hal ini menjadi inti dari farmakogenomik.

Definition

Polimorfisme genetik adalah varian sekuens DNA yang terjadi pada lebih dari sebagian kecil populasi yang ditentukan; dalam farmakologi, hal ini menjadi relevan ketika mengubah fungsi atau ekspresi gen yang mengatur disposisi obat atau target molekulernya, sehingga mengubah respons obat.

Scope

Entri ini mencakup sifat polimorfisme genetik (termasuk polimorfisme nukleotida tunggal, insersi dan delesi, serta variasi jumlah salinan), perbedaan antara varian yang memengaruhi farmakokinetik obat dan yang memengaruhi farmakodinamik, serta cara genotipe diinterpretasikan sebagai fenotipe respons yang diprediksi. Ini adalah referensi metodologis dan konseptual, bukan panduan klinis.

Core questions

• Jenis variasi genetik apa yang mengubah respons obat?
• Bagaimana varian dalam enzim metabolisme, transporter, atau target obat mengubah efek yang diamati?
• Mengapa varian yang sama memiliki konsekuensi yang berbeda untuk obat yang berbeda?
• Bagaimana genotipe diterjemahkan menjadi fenotipe respons yang diprediksi?

Key concepts

• Polimorfisme nukleotida tunggal (SNP)
• Variasi jumlah salinan
• Alel dan haplotip
• Nomenklatur alel bintang (*)
• Prediksi genotipe-ke-fenotipe
• Varian farmakokinetik versus farmakodinamik
• Frekuensi alel minor dan variasi populasi

Mechanisms

Polimorfisme dapat mengubah respons obat melalui beberapa jalur. Varian pada gen yang mengkode enzim metabolisme atau transporter mengubah laju pembersihan atau penyerapan obat, mengubah konsentrasi sistemik dan jaringan (efek farmakokinetik). Varian pada gen yang mengkode target obat atau efektor hilir mengubah respons yang dihasilkan oleh konsentrasi tertentu (efek farmakodinamik). Beberapa varian mengubah pengenalan imun dan menyebabkan reaksi hipersensitivitas. Alel fungsional umumnya dikatalogkan menggunakan nomenklatur alel bintang dan digabungkan menjadi diplotipe yang diterjemahkan menjadi fenotipe yang diprediksi — misalnya, kapasitas metabolisme yang berkurang atau meningkat — yang pada gilirannya menginformasikan ekspektasi tentang efikasi dan toksisitas (Evans & McLeod, 2003; Wang, McLeod & Weinshilboum, 2011).

Clinical relevance

Menyadari bahwa polimorfisme umum dapat menggeser respons obat membantu menjelaskan non-respons yang tidak terduga atau reaksi merugikan dan memotivasi penilaian berbasis genotipe dalam farmakologi klinis. Ini adalah materi referensi yang menjelaskan bagaimana variasi berhubungan dengan respons; ini tidak meresepkan pengujian atau dosis untuk pasien individu.

Epidemiology

Polimorfisme farmakogenetik yang relevan secara fungsional tersebar luas, dan kebanyakan orang membawa beberapa di antaranya. Frekuensi alel sangat berbeda antar populasi leluhur, sehingga pentingnya klinis dari varian tertentu — dan proporsi orang yang diperkirakan memiliki respons atipikal — bergantung pada populasi yang dipertimbangkan (Wang, McLeod & Weinshilboum, 2011).

Evidence & guidelines

Sumber daya dan konsorsium yang dikurasi, termasuk Pharmacogenomics Knowledgebase (PharmGKB) dan Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC), mengumpulkan dan menilai bukti yang menghubungkan polimorfisme spesifik dengan respons obat dan mendefinisikan pasangan gen-obat mana yang dianggap dapat ditindaklanjuti secara klinis (Evans & McLeod, 2003).

History

Pengakuan bahwa variasi yang diwariskan mengatur respons obat mendahului biologi molekuler, tetapi katalogisasi polimorfisme secara sistematis dipercepat dengan sekuensing DNA dan Proyek Genom Manusia. Sintesis Evans dan Relling tahun 1999 membingkai ulang pengamatan farmakogenetik individu sebagai bagian dari penjelasan mekanistik respons obat yang bervariasi di seluruh genom.

Debates

Prediksi respons obat varian tunggal versus poligenik

Banyak farmakogenetik bertumpu pada varian individual berdampak tinggi, tetapi banyak respons obat dipengaruhi oleh banyak varian dengan efek kecil, dan sejauh mana skor poligenik menambah nilai klinis di luar varian tunggal yang dapat ditindaklanjuti masih belum jelas.

Key figures

• William Evans
• Mary Relling
• Howard McLeod
• Richard Weinshilboum

Seminal works

• evans-relling-1999
• evans-mcleod-2003
• wang-2011

Frequently asked questions

Apa yang membuat varian DNA disebut polimorfisme daripada mutasi?

Secara konvensional, suatu varian disebut polimorfisme ketika terjadi dalam suatu populasi di atas frekuensi alel minor yang ditentukan; varian yang lebih jarang sering disebut mutasi, meskipun batasnya adalah masalah konvensi daripada biologi.

Apakah membawa varian farmakogenetik selalu mengubah respons saya terhadap suatu obat?

Tidak. Suatu varian hanya penting untuk obat-obatan yang penanganan atau tindakannya bergantung pada gen yang terpengaruh, dan efeknya juga dapat dimodifikasi oleh dosis, obat lain, fungsi organ, dan faktor genetik tambahan.