Dosis Personal dan Farmakogenomik

Dosis personal dan farmakogenomik adalah topik yang berkaitan dengan penyesuaian paparan obat pada pasien secara individual, termasuk penggunaan variasi genetik yang diwariskan untuk memprediksi bagaimana seseorang akan memproses dan merespons suatu obat. Topik ini membahas mengapa dosis standar tunggal menghasilkan berbagai paparan dan efek di antara orang-orang, dan bagaimana faktor-faktor spesifik pasien – di antaranya genotipe – dapat digunakan untuk mengantisipasi dan menyesuaikan variabilitas tersebut.

Definition

Farmakogenomik adalah studi tentang bagaimana variasi genetik yang diwariskan dan didapat memengaruhi respons obat; dosis personal adalah penyesuaian regimen obat terhadap karakteristik pasien individual – termasuk genotipe, fungsi organ, dan faktor-faktor lain – sehingga paparan dan efek berada dalam rentang yang bermanfaat.

Scope

Topik ini mencakup sumber-sumber variabilitas antarindividu dalam pemrosesan dan respons obat, genetika enzim, transporter, dan target yang memetabolisme obat, serta kerangka kerja dosis berbasis genotipe sebagaimana yang diungkapkan dalam pedoman implementasi. Ini adalah topik referensi yang menjelaskan ilmu pengetahuan dan infrastruktur dosis individual, bukan sumber rekomendasi dosis spesifik.

Core questions

• Mengapa dosis yang sama menghasilkan paparan dan efek yang berbeda pada orang yang berbeda?
• Varian genetik mana dalam enzim, transporter, dan target yang memetabolisme memengaruhi respons obat?
• Bagaimana informasi genotipe diterjemahkan menjadi panduan dosis yang dapat ditindaklanjuti?
• Seberapa umum varian farmakogenomik yang relevan secara klinis di seluruh populasi?
• Bagaimana genotipe bergabung dengan faktor non-genetik dalam mengindividualisasikan regimen?

Key concepts

• Variabilitas antarindividu dalam respons obat
• Polimorfisme enzim pemetabolisme obat
• Fenotipe metabolisme (lambat, sedang, normal, sangat cepat)
• Variasi sitokrom P450
• Varian gen farmakodinamik
• Terjemahan genotipe ke fenotipe
• Pedoman dosis berbasis genotipe
• Implementasi pengujian farmakogenomik

Mechanisms

Respons obat bervariasi antarindividu karena perbedaan dalam farmakokinetik dan farmakodinamik, yang sebagian besar ditentukan secara genetik. Varian dalam gen yang mengkode enzim pemetabolisme obat – terutama keluarga sitokrom P450 – mengubah laju aktivasi atau pembersihan obat, menghasilkan fenotipe metabolisme yang berkisar dari lambat hingga sangat cepat dan mengubah paparan obat sesuai dengan itu. Varian dalam transporter mengubah distribusi, dan varian dalam target obat mengubah sensitivitas. Kerangka kerja farmakogenomik menerjemahkan genotipe yang terukur menjadi fenotipe yang diprediksi dan kemudian menjadi panduan dosis, sehingga individu yang diprediksi akan merespons berlebihan atau kurang dapat diidentifikasi sebelumnya dan regimen mereka disesuaikan dalam batas-batas berbasis bukti.

Clinical relevance

Farmakogenomik semakin tertanam dalam farmasi klinis melalui program pengujian dan panduan berbasis genotipe, dan ini menggambarkan bagaimana biologi individu membentuk respons obat. Sebagai topik referensi, ini menjelaskan dasar dan infrastruktur dosis individual; ini menjelaskan bagaimana dosis dipertimbangkan dan tidak memberikan dosis spesifik, interpretasi genotipe, atau saran pengobatan untuk individu mana pun.

Epidemiology

Varian farmakogenomik yang relevan secara klinis umum ditemukan dan tidak merata distribusinya di seluruh populasi: meta-analisis sekuensing skala besar menunjukkan bahwa variasi fungsional dalam gen sitokrom P450 tersebar luas, sehingga proporsi yang signifikan dari orang-orang dalam populasi mana pun membawa alel yang diprediksi akan mengubah pemrosesan obat-obatan yang umum digunakan.

Evidence & guidelines

Implementasi didukung oleh pedoman dosis berbasis genotipe, termasuk yang dikeluarkan oleh Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium dan Dutch Pharmacogenetics Working Group, yang memberikan rekomendasi terstruktur yang menghubungkan genotipe spesifik dengan tindakan dosis untuk pasangan obat-gen yang terdefinisi. Pedoman ini diperbarui secara berkala seiring dengan terkumpulnya bukti.

History

Pengamatan pada pertengahan abad ke-20 bahwa beberapa pasien memetabolisme obat-obatan tertentu secara tidak biasa lambat atau cepat memunculkan farmakogenetika; sekuensing genom manusia dan studi populasi besar memperluas ini menjadi farmakogenomik. Seiring waktu, bidang ini bergerak dari menjelaskan hubungan obat-gen individual menjadi membangun pedoman konsorsium dan program pengujian klinis yang mengoperasionalkan dosis berbasis genotipe.

Debates

Seberapa luas pengujian farmakogenomik pre-emptive harus diterapkan?

Dosis berbasis genotipe memiliki nilai yang jelas untuk pasangan obat-gen spesifik, tetapi efektivitas biaya dan hasil klinis dari pengujian seluruh populasi secara pre-emptive versus pengujian reaktif untuk obat-obatan tertentu masih diperdebatkan seiring dengan terkumpulnya bukti implementasi.

Seminal works

• wang-2011
• roden-2019
• swen-2011

Frequently asked questions

Apa itu fenotipe metabolisme?

Ini adalah klasifikasi – seperti metabolisme lambat, sedang, normal, atau sangat cepat – yang menggambarkan, berdasarkan genotipe, seberapa cepat seseorang diprediksi memproses obat melalui enzim tertentu, yang pada gilirannya memengaruhi paparan obat.

Apakah farmakogenomik menggantikan faktor dosis lainnya?

Tidak. Genotipe adalah salah satu masukan di antara banyak; dosis individual juga memperhitungkan fungsi organ, usia, berat badan, komorbiditas, dan obat-obatan bersamaan, dan panduan farmakogenomik diterapkan dalam gambaran klinis yang lebih luas itu.