Base moléculaire de la pathogenèse des maladies
La base moléculaire de la pathogenèse des maladies est l'étude de la manière dont les altérations au niveau des gènes, des protéines et des voies de signalisation donnent naissance aux anomalies structurelles et fonctionnelles qui caractérisent une maladie. Elle relie la lésion moléculaire (une mutation, un changement épigénétique, une protéine aberrante) au phénotype cellulaire et tissulaire observé par les pathologistes et les cliniciens, et elle fournit le fondement conceptuel de la pathologie moléculaire.
Definition
La pathogenèse moléculaire est la chaîne d'événements moléculaires — depuis une altération génétique ou épigénétique causale, en passant par une fonction protéique et une signalisation perturbées, jusqu'à la dysfonction cellulaire et le changement tissulaire qui constituent la maladie.
Scope
Ce domaine oriente le lecteur vers les thèmes moléculaires majeurs qui se retrouvent dans diverses maladies humaines : les gènes dont le gain ou la perte est à l'origine du cancer, les systèmes de maintenance du génome dont la défaillance produit une instabilité génétique, les mécanismes régulateurs et épigénétiques qui contrôlent l'expression génique, et les syndromes héréditaires monogéniques et de prédisposition au cancer qui révèlent les mécanismes pathogènes avec une clarté particulière. Il s'agit d'un aperçu de référence ; le traitement détaillé se trouve dans les sujets constitutifs.
Sub-topics
Core questions
- Comment une lésion moléculaire dans un gène ou une protéine se traduit-elle par un phénotype de maladie ?
- Quelles classes de modifications moléculaires (activation d'oncogènes, perte de suppresseurs de tumeurs, instabilité génomique, dérégulation épigénétique) se retrouvent dans diverses maladies ?
- En quoi les mutations héréditaires diffèrent-elles des mutations acquises (somatiques) dans leurs conséquences pathogènes ?
- Comment la compréhension du mécanisme moléculaire éclaire-t-elle la classification et la découverte de biomarqueurs ?
Key concepts
- Mutations conductrices (driver) versus mutations passagères (passenger)
- Altération germinale versus somatique
- Relation génotype-phénotype
- Lésions avec perte de fonction et avec gain de fonction
- Dérégulation des voies de signalisation
- Classification moléculaire des maladies
Key theories
- Les caractéristiques du cancer
- Hanahan et Weinberg ont proposé que les divers génotypes des cellules cancéreuses convergent vers un petit ensemble de capacités fonctionnelles acquises — signalisation proliférative soutenue, échappement aux suppresseurs de croissance, résistance à la mort cellulaire, immortalité réplicative, angiogenèse et invasion/métastase — fournissant un cadre d'organisation pour la pathogenèse moléculaire de la malignité.
- Mutation somatique et paysages génomiques du cancer
- Le séquençage à grande échelle a recadré le cancer comme une maladie du génome dans laquelle un nombre relativement faible d'altérations « conductrices » (driver) parmi de nombreux changements « passagers » (passenger) confèrent un avantage de croissance sélectif, distinguant les mutations qui causent la maladie de celles qui sont incidentes.
Mechanisms
La maladie apparaît lorsqu'une altération moléculaire modifie la quantité, la structure ou la régulation d'un produit génique d'une manière qui perturbe la fonction cellulaire. Les modifications activatrices des proto-oncogènes et les modifications inactivatrices des gènes suppresseurs de tumeurs entraînent une prolifération incontrôlée ; la défaillance des systèmes de réparation de l'ADN et de maintenance du génome accélère l'accumulation de telles modifications ; la dérégulation épigénétique réduit au silence ou active des gènes sans altérer leur séquence ; et les mutations héréditaires peuvent prédisposer à la maladie dans l'ensemble des tissus. À travers ces voies, le principe commun est qu'une lésion moléculaire définissable est propagée à travers les réseaux de signalisation pour produire le phénotype cellulaire et tissulaire reconnu comme une maladie.
Clinical relevance
La compréhension de la pathogenèse moléculaire sous-tend la classification moléculaire des tumeurs et des troubles héréditaires, la sélection rationnelle des biomarqueurs et l'interprétation des tests génétiques en pathologie et en médecine de laboratoire. Cette entrée décrit comment les mécanismes moléculaires génèrent des phénotypes de maladie à des fins éducatives et de référence ; elle ne constitue pas un guide pour le diagnostic ou le traitement d'un individu.
History
La pathologie moléculaire a émergé lorsque les techniques de la biologie moléculaire — ADN recombinant, séquençage, et plus tard la génomique à haut débit — ont été appliquées au projet pathologique de longue date d'expliquer les maladies. L'articulation des caractéristiques du cancer (2000, mise à jour en 2011) et la cartographie des paysages génomiques du cancer (2013) ont consolidé une vision de la pathogenèse centrée sur les mécanismes qui couvre désormais l'oncologie et les maladies héréditaires.
Key figures
- Robert Weinberg
- Douglas Hanahan
- Bert Vogelstein
- Kenneth Kinzler
Related topics
Seminal works
- hanahan-weinberg-2000
- hanahan-weinberg-2011
- vogelstein-2013
Frequently asked questions
- Que signifie « base moléculaire de la maladie » ?
- Cela fait référence aux changements sous-jacents génétiques, épigénétiques et au niveau des protéines qui sont à l'origine des anomalies cellulaires et tissulaires observées dans une maladie, reliant une lésion moléculaire au phénotype observé.
- En quoi une mutation germinale diffère-t-elle d'une mutation somatique ?
- Une mutation germinale est héréditaire et présente dans chaque cellule, elle peut donc prédisposer un individu entier à la maladie, tandis qu'une mutation somatique est acquise dans des cellules particulières au cours de la vie et est confinée à leurs descendants.