Dommages à l'ADN et voies de réparation

Les lésions qui menacent constamment le génome et les voies enzymatiques dédiées qui reconnaissent, excisent et resynthétisent l'ADN endommagé pour maintenir la séquence intacte.

Definition

Les voies de réparation de l'ADN sont les systèmes enzymatiques qui détectent des classes spécifiques de lésions ou de mésappariements de l'ADN et restaurent la séquence originale, généralement en éliminant la région endommagée et en la resynthétisant à l'aide du brin complémentaire ou d'un modèle homologue.

Scope

Ce sujet examine les principaux types de dommages à l'ADN — modifications de bases, sites abasiques, adduits volumineux, mésappariements et cassures de brins — et les voies de réparation correspondantes : la réversion directe, la réparation par excision de base, la réparation par excision de nucléotides, la réparation des mésappariements et la réparation des cassures double brin par recombinaison homologue et jonction d'extrémités non homologues. Il aborde la logique et les étapes de chaque voie, et non la prise en charge clinique des troubles de déficience de réparation.

Core questions

• Quels sont les principaux types de dommages à l'ADN et d'où proviennent-ils ?
• Comment une cellule associe-t-elle chaque type de lésion à la voie de réparation appropriée ?
• Comment les bases endommagées uniques sont-elles éliminées et remplacées sans perte d'information ?
• Comment les cassures double brin, les lésions les plus dangereuses, sont-elles réparées ?

Key theories

Voies de réparation adaptées aux lésions

Les cellules maintiennent plusieurs voies spécialisées, chacune adaptée à une classe de dommages — réparation par excision de base pour les petites lésions de base, réparation par excision de nucléotides pour les adduits volumineux déformant l'hélice, et réparation des mésappariements pour les erreurs de réplication — de sorte que la machinerie appropriée est recrutée pour chaque lésion.

Restauration dirigée par matrice

L'ADN étant bicaténaire, la plupart des réparations consistent à éliminer le segment endommagé d'un brin et à utiliser le brin complémentaire intact (ou, pour les cassures, un duplex homologue) comme matrice pour restaurer la séquence correcte.

Mechanisms

Dans la réparation par excision de base, une ADN glycosylase élimine une base endommagée, une endonucléase clive une brèche, et la polymérase et la ligase la remplissent et la scellent. La réparation par excision de nucléotides reconnaît les distorsions volumineuses, excise un court oligonucléotide contenant la lésion et resynthétise la brèche. La réparation des mésappariements détecte les mésappariements post-réplicatifs, identifie et élimine le brin nouvellement synthétisé et le resynthétise. Les cassures double brin sont réparées soit par recombinaison homologue, qui copie l'information manquante à partir d'un duplex sœur, soit par jonction d'extrémités non homologues, qui ligature directement les extrémités cassées.

Clinical relevance

Les défauts héréditaires de ces voies entraînent des troubles caractérisés par une sensibilité aux mutagènes et un risque accru de cancer, et de nombreuses thérapies anticancéreuses exploitent les déficiences de réparation des tumeurs ; cette entrée présente ces liens comme significatifs et ne fournit aucune orientation diagnostique ou thérapeutique.

History

À la fin du XXe siècle, les biochimistes ont disséqué les différentes voies de réparation désormais standard dans les manuels — réparation par excision de base, réparation par excision de nucléotides et réparation des mésappariements — un travail reconnu par le prix Nobel de chimie 2015 décerné à Lindahl, Sancar et Modrich pour leurs études mécanistiques de la réparation de l'ADN.

Key figures

• Tomas Lindahl
• Aziz Sancar
• Paul Modrich

Seminal works

• alberts2014
• watson2013

Frequently asked questions

Pourquoi les cassures double brin sont-elles particulièrement dangereuses ?

Les deux brins sont coupés simultanément, il n'y a donc pas de brin complémentaire intact à proximité pour servir de matrice à la réparation ; une mauvaise réparation peut entraîner de grandes délétions ou des réarrangements chromosomiques.

Comment la réparation des mésappariements sait-elle quelle base est incorrecte ?

Elle cible le brin nouvellement synthétisé, qui porte des signaux transitoires le distinguant de la matrice, de sorte que la base correcte originale est préservée.