Dommages à l'ADN et mécanismes de réparation

L'ADN est continuellement altéré par des erreurs de réplication et par des agressions chimiques et physiques provenant de l'intérieur et de l'extérieur de la cellule. Les mécanismes de réparation et de gestion des dommages à l'ADN constituent l'ensemble des voies biochimiques qui détectent ces lésions et soit les corrigent, soit déclenchent des réponses cellulaires telles que l'arrêt du cycle cellulaire et la mort cellulaire. Ensemble, ils maintiennent l'intégrité du génome au fil des divisions cellulaires et tout au long de la vie d'un organisme.

Definition

Les mécanismes de réparation et de gestion des dommages à l'ADN comprennent les voies cellulaires qui reconnaissent les lésions de l'ADN, restaurent la séquence ou la structure correcte lorsque cela est possible, et signalent les dommages à la machinerie du cycle cellulaire, préservant collectivement la stabilité du génome.

Scope

Ce domaine oriente le lecteur vers les principales classes de lésions de l'ADN et vers les principales voies de réparation qui les contrent : la réversion directe et la réparation par excision des lésions de bases, la réparation des mésappariements (mismatch repair) des erreurs de réplication, et les deux voies de réparation des cassures double brin. Il couvre également le système de surveillance, la réponse aux dommages de l'ADN (DNA damage response), qui couple la détection des lésions aux points de contrôle du cycle cellulaire et à l'apoptose. Il s'agit d'un aperçu de référence des mécanismes ; les sujets détaillés sont traités dans les entrées enfants.

Sub-topics

• Points de contrôle des dommages à l'ADN et voie p53
• Types et sources de dommages à l'ADN
• Recombinaison Homologue et Jonction d'Extrémités Non Homologues
• Réparation des mésappariements et fidélité de la réplication
• Réparation par excision de nucléotides et réparation par excision de bases

Core questions

• Quelles sont les principales sources et les types chimiques de dommages à l'ADN ?
• Comment les cellules choisissent-elles parmi les différentes voies de réparation pour différentes lésions ?
• Comment la détection des dommages est-elle couplée à l'arrêt du cycle cellulaire et à la mort cellulaire ?
• Pourquoi l'échec de la réparation contribue-t-il au cancer, au vieillissement et aux maladies héréditaires ?

Key concepts

• Dommages endogènes versus exogènes
• Reconnaissance des lésions et choix de la voie
• Réversion directe et réparation par excision
• Réparation des cassures double brin
• Signalisation de la réponse aux dommages de l'ADN
• Points de contrôle du cycle cellulaire
• Instabilité génomique

Key theories

Maintien du génome et origine multi-étapes du cancer

Des agents endogènes et environnementaux endommagent constamment l'ADN, et un réseau de voies de réparation et de réponse aux dommages agit comme une barrière contre l'accumulation de mutations ; la perte de ces défenses est une voie vers l'instabilité génomique et la carcinogenèse.

Mechanisms

Les lésions de l'ADN proviennent de l'hydrolyse spontanée (dépurination et désamination de la cytosine), de l'oxydation, de l'alkylation, des erreurs de réplication et d'agents exogènes tels que la lumière ultraviolette et les rayonnements ionisants ; Lindahl a quantifié à quel point l'ADN est chimiquement instable même en l'absence d'agression externe. Des systèmes de réparation distincts traitent des lésions distinctes : la réparation par excision de base (base excision repair) élimine les petites modifications de base, la réparation par excision de nucléotides (nucleotide excision repair) élimine les adduits volumineux déformant l'hélice, la réparation des mésappariements (mismatch repair) corrige les mésappariements base-base et les boucles d'insertion/délétion laissées par la réplication, et les cassures double brin sont réparées par recombinaison homologue ou par jonction d'extrémités non homologues (non-homologous end joining). Superposée à ces voies est la réponse aux dommages de l'ADN (DNA damage response), dans laquelle des kinases senseurs transmettent un signal à des effecteurs qui arrêtent le cycle cellulaire, favorisent la réparation ou engagent la cellule dans l'apoptose si les dommages sont irréparables.

Clinical relevance

Les défauts dans ces voies sont à l'origine d'un éventail de conditions humaines, y compris les syndromes de prédisposition au cancer, et ces mêmes voies déterminent la réponse des tumeurs aux thérapies endommageant l'ADN ; ce domaine décrit ces connexions comme un contexte pour l'évaluation des preuves plutôt que comme un guide pour le diagnostic ou le traitement d'un individu.

History

Le domaine s'est développé au cours de la seconde moitié du XXe siècle, de la découverte de la photoréactivation et de la réparation par excision à la dissection moléculaire des principales voies. La reconnaissance par Lindahl de l'instabilité chimique intrinsèque de l'ADN a recadré la réparation comme une nécessité constante plutôt qu'une réponse occasionnelle, et des revues intégratives par Hoeijmakers et par Sancar et ses collègues ont réuni les voies séparées en un système cohérent de maintien du génome. Le prix Nobel de chimie 2015, décerné à Lindahl, Modrich et Sancar, a récompensé l'étude mécanistique de la réparation de l'ADN.

Key figures

• Tomas Lindahl
• Aziz Sancar
• Paul Modrich
• Stephen Jackson
• Jan Hoeijmakers

Seminal works

• lindahl-1993
• hoeijmakers-2001
• sancar-2004
• jackson-bartek-2009

Frequently asked questions

Pourquoi la cellule a-t-elle besoin de tant de voies de réparation différentes ?

Différentes lésions ont des chimies et des géométries différentes, la cellule utilise donc des systèmes spécialisés : les petits dommages aux bases sont traités par la réparation par excision de base, les distorsions volumineuses par la réparation par excision de nucléotides, les mésappariements de réplication par la réparation des mésappariements, et les cassures double brin par recombinaison ou jonction d'extrémités.

Comment la réparation de l'ADN est-elle liée au cancer ?

Les voies de réparation agissent comme une barrière contre l'accumulation de mutations ; lorsqu'elles échouent, l'instabilité génomique augmente et peut contribuer au cancer, c'est pourquoi les défauts de réparation héréditaires augmentent le risque de cancer.