Types et sources de dommages à l'ADN

Un dommage à l'ADN est toute altération de la structure chimique de l'ADN qui s'écarte de son état normal et intact. Il résulte à la fois d'agents internes à la cellule, tels que les espèces réactives de l'oxygène et l'instabilité inhérente de la molécule d'ADN, et d'agents externes, tels que la lumière ultraviolette, les rayonnements ionisants et les mutagènes chimiques. La classification des lésions selon leur chimie et leur source explique pourquoi les cellules nécessitent plusieurs voies de réparation distinctes.

Definition

Les dommages à l'ADN désignent les altérations chimiques ou structurelles de l'ADN, y compris les bases modifiées ou manquantes, les sites abasiques, les cassures simple et double brin, et les réticulations inter- ou intrabrins, générées par des processus endogènes ou par des agents physiques et chimiques exogènes.

Scope

Cette entrée examine les principales catégories de lésions de l'ADN, allant des modifications de bases et des sites abasiques aux cassures simple et double brin et aux réticulations, ainsi que les sources endogènes et exogènes qui les produisent. Elle considère les dommages comme l'entrée du système de réparation ; les voies qui éliminent ces lésions sont traitées dans des entrées connexes.

Core questions

• Quels types chimiques de lésions l'ADN peut-il subir ?
• Quelles sources sont endogènes et lesquelles sont exogènes ?
• Quelle est la fréquence des dommages spontanés et intrinsèques à l'ADN ?
• Pourquoi le type de lésion détermine-t-il la voie de réparation engagée ?

Key concepts

• Dommages endogènes
• Dommages exogènes
• Lésions oxydatives des bases
• Dépurination et désamination
• Alkylation
• Dimères de pyrimidine
• Cassures simple brin et double brin
• Réticulations interbrins

Key theories

Instabilité chimique intrinsèque de l'ADN

L'ADN n'est pas chimiquement inerte : l'hydrolyse spontanée provoque la dépurination et la désamination à des taux appréciables, ainsi une fraction substantielle des dommages provient de l'instabilité propre de la molécule plutôt que d'agents externes, faisant de la réparation une exigence continue.

Mechanisms

Les dommages endogènes comprennent la perte hydrolytique de bases (dépurination) et la désamination de la cytosine en uracile, les lésions oxydatives telles que la 8-oxoguanine générée par les espèces réactives de l'oxygène issues du métabolisme, et les erreurs de réplication ; Lindahl a montré que ces réactions spontanées se produisent suffisamment fréquemment pour menacer à elles seules l'intégrité du génome. Les sources exogènes ajoutent d'autres lésions : la lumière ultraviolette produit des dimères de pyrimidine cyclobutane et des photoproduits 6-4 qui déforment l'hélice, les rayonnements ionisants produisent des cassures de brins, y compris des cassures double brin, et les agents chimiques produisent des bases alkylées, des adduits encombrants et des réticulations. Étant donné que ces lésions diffèrent par leur chimie et par l'ampleur de leur distorsion de la double hélice, elles sont reconnues et traitées par différents systèmes de réparation, ce qui explique pourquoi le type et la source des dommages constituent le principe organisateur pour le reste du domaine.

Clinical relevance

Le spectre des dommages à l'ADN sous-tend les effets mutagènes et cancérigènes d'agents tels que la fumée de tabac, l'exposition aux ultraviolets et les rayonnements ionisants, et l'induction délibérée de dommages est la base de la radiothérapie et de nombreuses chimiothérapies ; cette entrée décrit ces relations comme un contexte mécanistique et non comme un conseil sur l'exposition ou le traitement pour un individu quelconque.

History

Les premiers travaux traitaient la mutation principalement comme une réponse aux mutagènes externes, mais la reconnaissance que l'ADN se dégrade spontanément a recadré les dommages comme un processus interne inévitable. La synthèse de Lindahl en 1993 sur les taux de dégradation hydrolytique et oxydative a établi l'ampleur des dommages endogènes, et des revues intégratives ultérieures ont placé le catalogue complet des lésions et de leurs sources dans le cadre de la maintenance du génome.

Key figures

• Tomas Lindahl
• Jan Hoeijmakers
• Stephen Jackson
• Jiri Bartek

Seminal works

• lindahl-1993
• hoeijmakers-2001
• ciccia-elledge-2010

Frequently asked questions

La plupart des dommages à l'ADN proviennent-ils de l'environnement ?

Non. Une grande partie des dommages à l'ADN est endogène, résultant de l'instabilité chimique de l'ADN lui-même et des espèces réactives de l'oxygène produites par le métabolisme normal, en plus des agents exogènes tels que la lumière ultraviolette et les rayonnements.

Pourquoi les cassures double brin sont-elles considérées comme particulièrement dangereuses ?

Une cassure double brin sectionne les deux brins de l'hélice simultanément, il n'y a donc pas de brin complémentaire intact à copier à cet endroit ; si elle est mal réparée, elle peut provoquer des réarrangements chromosomiques, c'est pourquoi des voies spécialisées la traitent.