Variation du nombre de copies et dosage génique

Les génomes varient non seulement par des modifications d'une seule base, mais aussi par le nombre de copies d'un segment qu'ils contiennent. La variation du nombre de copies (VNC) — délétions et duplications de segments d'ADN, couvrant souvent des gènes entiers — modifie le dosage génique, c'est-à-dire le nombre de copies fonctionnelles d'un gène. Étant donné que la quantité d'un produit génique peut être aussi importante que sa séquence, les modifications de dosage constituent un axe important de la variation génomique et des maladies.

Definition

La variation du nombre de copies est le gain (duplication) ou la perte (délétion) de segments d'ADN, de sorte que le nombre de copies diffère entre les génomes ; le dosage génique est le nombre de copies fonctionnelles d'un gène, ce qui influence la quantité de son produit fabriqué.

Scope

Ce sujet aborde la variation du nombre de copies en tant que modification structurelle du génome et le concept de dosage génique qu'elle affecte, y compris la manière dont les VNC sont découvertes et pourquoi la sensibilité au dosage rend certains gènes vulnérables aux modifications du nombre de copies. Il s'agit d'un matériel de référence et éducatif qui décrit les associations avec les maladies de manière générale plutôt que comme une orientation clinique.

Core questions

• Qu'est-ce qu'un variant du nombre de copies et en quoi diffère-t-il d'une mutation ponctuelle ?
• Comment la modification du nombre de copies d'un gène altère-t-elle le dosage génique et le phénotype ?
• Quels gènes sont sensibles aux modifications de dosage ?
• Comment les variants du nombre de copies sont-ils détectés à travers le génome ?

Key concepts

• Variation du nombre de copies (VNC)
• Délétion et duplication
• Dosage génique
• Sensibilité au dosage (haploinsuffisance et triplosensibilité)
• Variation structurelle
• Polymorphisme du nombre de copies
• Troubles génomiques

Mechanisms

Une VNC survient lorsqu'un segment d'ADN est dupliqué ou délété, généralement par recombinaison entre des séquences similaires, de sorte qu'un génome porte plus ou moins de copies des gènes au sein de ce segment. La modification du nombre de copies altère le dosage génique : avec moins de copies, la cellule peut produire une quantité insuffisante d'un produit (pertinent lorsqu'une seule copie fonctionnelle est insuffisante, c'est-à-dire en cas de sensibilité au dosage), et avec des copies supplémentaires, elle peut en produire trop. Pour les gènes sensibles au dosage, ces changements quantitatifs peuvent suffire à altérer le phénotype même si la séquence codante du gène reste inchangée. Les VNC sont identifiées à l'échelle du génome en comparant la profondeur ou l'intensité de la séquence à travers les génomes pour détecter les régions présentes en nombre anormal.

Clinical relevance

Les variants du nombre de copies contribuent à un éventail de troubles génomiques, et l'évaluation de la superposition d'une délétion ou d'une duplication avec un gène sensible au dosage fait partie de l'interprétation de la variation structurelle. Ce sujet décrit les concepts structurels et de dosage sous-jacents à une telle interprétation à des fins de référence et d'éducation ; il ne constitue pas une base pour un diagnostic ou un traitement individuel.

Epidemiology

Des études sur les génomes humains montrent que la variation du nombre de copies est fréquente : chaque génome porte de nombreuses VNC, et collectivement, elles représentent une part substantielle des paires de bases qui diffèrent entre les individus — comparable ou supérieure aux différences de nucléotides uniques dans la séquence totale affectée — faisant de la variation de dosage une caractéristique répandue de la diversité génétique humaine normale.

Evidence & guidelines

La reconnaissance que le polymorphisme du nombre de copies est omniprésent dans les génomes sains est venue des études basées sur les microréseaux (microarrays), et les méthodes de découverte et de génotypage de la variation structurelle, y compris les VNC, ont été systématisées à l'ère du séquençage ; celles-ci fournissent la base de référence pour la mesure et l'interprétation du nombre de copies.

History

Jusqu'au début des années 2000, la variation génétique était principalement envisagée en termes de nucléotides uniques. Les études par microréseaux ont ensuite révélé que les grandes duplications et délétions sont courantes même chez les personnes en bonne santé, établissant la variation du nombre de copies comme une classe majeure de variation génomique ; le séquençage a ensuite affiné sa découverte et lié des modifications de dosage spécifiques à des troubles génomiques.

Key figures

• Jonathan Sebat
• Michael Wigler
• Evan Eichler

Seminal works

• sebat-2004
• alkan-2011

Frequently asked questions

En quoi un variant du nombre de copies diffère-t-il d'une mutation d'une seule base ?

Une mutation ponctuelle modifie une seule base dans un gène, tandis qu'un variant du nombre de copies duplique ou supprime un segment entier d'ADN, modifiant le nombre de copies d'un ou plusieurs gènes présents plutôt que d'altérer une seule position.

Pourquoi le nombre de copies d'un gène est-il important ?

Pour les gènes sensibles au dosage, la quantité de produit fabriqué est importante ; un nombre insuffisant de copies peut en produire trop peu et des copies supplémentaires trop, de sorte qu'une modification du dosage génique peut affecter le phénotype même lorsque la séquence de chaque copie est normale.