Analyse et interprétation des mutations génétiques

L'analyse et l'interprétation des mutations génétiques constituent le domaine de la pathologie moléculaire qui s'intéresse à la détection des modifications de la séquence et du dosage de l'ADN, puis à la détermination de la signification de ces modifications — à savoir si une variante est pathogène, bénigne ou de signification incertaine, et si elle est héritée ou acquise. Elle relie les résultats techniques du séquençage et des analyses génomiques à un jugement structuré et pondéré par les preuves concernant la signification biologique et clinique.

Definition

L'analyse et l'interprétation des mutations génétiques consistent en la détection systématique et la classification basée sur des preuves des variants de séquence et structurels de l'ADN, attribuant à chaque variant une catégorie de signification (par exemple, pathogène, probablement pathogène, incertain, probablement bénin, bénin) en utilisant des preuves issues de la population, des méthodes computationnelles, des études fonctionnelles et de la ségrégation familiale.

Scope

Ce domaine oriente le lecteur à travers les principaux problèmes d'interprétation : comment les variants sont classés selon des cadres standardisés, comment le mécanisme (perte ou gain de fonction) façonne l'interprétation, comment les modifications importantes du nombre de copies et les modifications structurelles sont gérées, comment les variants dans les régions d'épissage et régulatrices sont évalués, et comment les variants somatiques (acquis) sont distingués des variants germinaux (hérités). Il s'agit d'une vue d'ensemble de référence ; les détails essentiels se trouvent dans les entrées thématiques ci-dessous.

Sub-topics

• Variantes du nombre de copies et variantes structurelles
• Mutations à perte de fonction et à gain de fonction
• Cadres de classification des variants de séquence
• Évaluation différentielle des mutations somatiques et germinales
• Variants d'épissage et mutations régulatrices

Core questions

• Quels types de modifications de l'ADN existent, et comment sont-elles détectées et décrites de manière standardisée ?
• Comment la signification clinique ou biologique d'un variant est-elle établie à partir de lignes de preuves convergentes ?
• Comment le mécanisme moléculaire d'un variant éclaire-t-il son interprétation ?
• Comment les variants hérités (germinaux) et acquis (somatiques) sont-ils distingués, et pourquoi cette distinction est-elle importante ?

Key concepts

• Variant de séquence
• Classification de la pathogenicité
• Variant de signification incertaine
• Perte de fonction et gain de fonction
• Variation du nombre de copies et variation structurelle
• Origine somatique versus germinale
• Évaluation des variants basée sur des preuves

Mechanisms

L'interprétation procède par la collecte de multiples lignes de preuves, partiellement indépendantes, concernant un variant et leur combinaison en une catégorie. Les bases de données de fréquences populationnelles indiquent si un variant est trop commun pour causer une maladie rare ; les prédicteurs computationnels estiment l'impact sur la protéine ou l'épissage ; les études fonctionnelles testent les conséquences expérimentalement ; et la ségrégation familiale relie le variant au phénotype. Le cadre ACMG/AMP pour les variants germinaux et le cadre AMP/ASCO/CAP pour les variants somatiques formalisent la manière dont ces éléments sont pondérés pour aboutir à une classification finale. Le mécanisme est important tout au long du processus : un décalage du cadre de lecture (frameshift) dans un gène agissant par haploinsuffisance est interprété différemment d'un changement de sens (missense) dans un oncogène agissant par activation, comme résumé dans les revues sur la priorisation des variants et les génomes du cancer.

Clinical relevance

L'interprétation des variants est à la base d'une grande partie de la médecine génomique, du diagnostic des maladies mendéliennes à la caractérisation des tumeurs, et la lecture critique des rapports d'interprétation fait partie de la pratique de laboratoire et clinique. Ce domaine décrit comment la signification est raisonnée et rapportée ; il explique la logique des cadres de classification et ne se substitue pas à un conseil génétique individualisé ou à des décisions de traitement.

Evidence & guidelines

Deux cadres consensuels ancrent la pratique : les normes 2015 de l'ACMG/AMP pour les variants de séquence germinaux (Richards et al., 2015) et les normes 2017 de l'AMP/ASCO/CAP pour les variants somatiques dans le cancer (Li et al., 2017). Des revues méthodologiques décrivent comment les preuves computationnelles et populationnelles alimentent la priorisation des variants (Eilbeck et al., 2017), et des études sur les paysages génomiques du cancer encadrent l'aspect somatique de l'interprétation (Vogelstein et al., 2013).

History

L'interprétation des variants a mûri à mesure que le séquençage est passé des gènes uniques aux exomes et aux génomes. Les jugements ad hoc initiaux ont cédé la place à des critères structurés, consolidés pour les variants germinaux dans la directive ACMG/AMP de 2015 et, pour le cancer, dans la directive AMP/ASCO/CAP de 2017 ; de vastes bases de données populationnelles et des prédicteurs computationnels ont progressivement renforcé la base de preuves de ces cadres.

Seminal works

• richards-2015
• li-2017
• vogelstein-2013

Frequently asked questions

Qu'est-ce que cela signifie d'interpréter un variant génétique ?

Cela signifie combiner des preuves — fréquence populationnelle, prédiction computationnelle, données fonctionnelles et mode de transmission — pour décider si une modification de l'ADN est susceptible de causer une maladie, est inoffensive ou ne peut pas encore être classée.

Pourquoi tant de variants sont-ils étiquetés 'de signification incertaine' ?

Lorsque les preuves disponibles sont insuffisantes ou contradictoires, les cadres de classification placent délibérément un variant dans une catégorie incertaine plutôt que de le qualifier à tort de pathogène ou de bénin ; une reclassification peut survenir à mesure que davantage de preuves s'accumulent.