سیستم سیتوکروم P450 و تداخلات دارویی

آنزیم‌های سیتوکروم P450 (CYP) یک ابرخانواده از مونواکسیژنازهای حاوی هِم هستند که بیشتر متابولیسم اکسیداتیو داروها را در کبد و روده انسان کاتالیز می‌کنند. تعداد کمی از ایزوفرم‌ها — به ویژه CYP3A4، CYP2D6، CYP2C9، CYP2C19 و CYP1A2 — بخش عمده‌ای از داروهای مورد استفاده بالینی را پردازش می‌کنند. از آنجا که بسیاری از داروها در استفاده از این آنزیم‌ها مشترک هستند و می‌توانند آنها را مهار یا القا کنند، سیستم CYP مبنای مکانیکی اصلی برای تداخلات دارویی-دارویی متابولیک است.

Definition

سیستم سیتوکروم P450 یک ابرخانواده از آنزیم‌های مونواکسیژناز هِم-تیولات است که داروها و سایر زنوبیوتیک‌ها را با استفاده از اکسیژن مولکولی و NADPH اکسید می‌کنند؛ استفاده مشترک، مهار و القای ایزوفرم‌های آن مبنای بیشتر تداخلات دارویی-دارویی متابولیک است.

Scope

این موضوع شامل ساختار و چرخه کاتالیزوری آنزیم‌های سیتوکروم P450، ایزوفرم‌های اصلی متابولیزه‌کننده دارو در انسان و نام‌گذاری آنها، و مکانیسم‌های مهار و القای CYP است که تداخلات دارویی-دارویی را ایجاد می‌کنند. این موضوع سیستم CYP را به عنوان یک مبحث شیمیایی و فارماکولوژیک بررسی می‌کند؛ نحوه بروز تداخلات را توضیح می‌دهد و راهنمای دوز بالینی نیست.

Core questions

• آنزیم سیتوکروم P450 چگونه یک دارو را در سطح مولکولی اکسید می‌کند؟
• کدام ایزوفرم‌های CYP انسانی بیشتر داروهای مورد استفاده بالینی را متابولیزه می‌کنند؟
• آنزیم‌های CYP چگونه نام‌گذاری و در خانواده‌ها و زیرخانواده‌ها سازماندهی می‌شوند؟
• مهار و القای آنزیم چگونه باعث تداخلات دارویی-دارویی می‌شوند؟
• چرا تداخلات با واسطه CYP بین افراد تا این حد متفاوت است؟

Key concepts

• مونواکسیژناز هِم-تیولات
• چرخه کاتالیزوری CYP
• ایزوفرم‌های اصلی (CYP3A4, 2D6, 2C9, 2C19, 1A2)
• نام‌گذاری CYP (خانواده/زیرخانواده)
• مهار آنزیم (برگشت‌پذیر و مبتنی بر مکانیسم)
• القای آنزیم
• تداخلات دارویی-دارویی
• سوبستراها، مهارکننده‌ها و القاکننده‌ها

Mechanisms

هر آنزیم سیتوکروم P450 حاوی یک آهن هِم است که توسط یک سیستئین تیولات هماهنگ شده است؛ در چرخه کاتالیزوری خود، آنزیم سوبسترا را متصل می‌کند، الکترون‌ها را از NADPH از طریق سیتوکروم P450 ردوکتاز می‌پذیرد، اکسیژن مولکولی را فعال می‌کند و یک اتم اکسیژن را وارد سوبسترا می‌کند در حالی که دیگری را به آب کاهش می‌دهد. ژنوم انسان ژن‌های CYP بسیاری را کدگذاری می‌کند که بر اساس هویت توالی به خانواده‌ها (با اشتراک >40%) و زیرخانواده‌ها (>55%) سازماندهی شده‌اند، اما تنها تعداد انگشت‌شماری — عمدتاً CYP3A4، CYP2D6، CYP2C9، CYP2C19 و CYP1A2 — مسئول بیشتر اکسیداسیون داروها هستند. تداخلات زمانی بروز می‌کنند که یک دارو یک ایزوفرم CYP را مهار کند (به صورت رقابتی، یا به طور برگشت‌ناپذیر از طریق غیرفعال‌سازی مبتنی بر مکانیسم) و در نتیجه غلظت یک سوبسترای همزمان تجویز شده را افزایش دهد، یا ایزوفرم را القا کند (معمولاً با فعال کردن گیرنده‌های هسته‌ای که بیان آنزیم را افزایش می‌دهند) و در نتیجه غلظت سوبسترا را کاهش دهد. بزرگی این اثرات با ایزوفرم، داروهای درگیر و فعالیت آنزیمی فردی متفاوت است.

Clinical relevance

سیستم سیتوکروم P450 توضیح می‌دهد که چرا ترکیب برخی داروها می‌تواند به طور قابل توجهی سطح خونی آنها را افزایش یا کاهش دهد، به همین دلیل است که پروفایل‌های سوبسترا، مهارکننده و القاکننده CYP در طول توسعه دارو و پیش‌بینی تداخلات ارزیابی می‌شوند. دانش ایزوفرم‌های اصلی همچنین چارچوبی را برای چگونگی تغییر متابولیسم توسط تفاوت‌های ژنتیکی و سایر عوامل فراهم می‌کند. این مدخل این مکانیسم‌ها را به عنوان دانش مرجع توصیف می‌کند و دستورالعمل‌های دوز یا مدیریت تداخلات فردی را ارائه نمی‌دهد.

Evidence & guidelines

توصیف آنزیم‌های CYP بر اساس آنزیم‌شناسی، مطالعات آنزیم‌های نوترکیب و میکروسوم، و مطالعات تداخلات فارماکوکینتیک انسانی است، با نام‌گذاری ژن و ایزوفرم که توسط یک کمیته دائمی حفظ می‌شود. راهنمایی‌های نظارتی تداخل دارویی (به عنوان مثال از FDA و EMA ایالات متحده) نحوه مطالعه پتانسیل تداخل مبتنی بر CYP را در طول توسعه مشخص می‌کند، اما این مدخل موضوعی یک مرور کلی آموزشی است تا یک پروتکل.

History

سیتوکروم P450 در اوایل دهه 1960 به دلیل رنگدانه میکروسومی که کمپلکس مونوکسید کربن آن نور را در 450 نانومتر جذب می‌کند، نام‌گذاری شد و نقش آن به عنوان کاتالیزور فعال‌کننده اکسیژن در اکسیداسیون دارو در دهه بعدی تثبیت شد. کلونینگ و توالی‌یابی ژن‌های CYP از دهه 1980 به بعد منجر به نام‌گذاری سیستماتیک خانواده و زیرخانواده شد، و شناسایی مجموعه کوچکی از ایزوفرم‌های غالب متابولیزه‌کننده دارو در انسان، این سیستم را به چارچوب سازمان‌دهنده برای پیش‌بینی تداخلات دارویی-دارویی متابولیک تبدیل کرد.

Key figures

• F. Peter Guengerich
• David R. Nelson
• Daniel W. Nebert
• Jiunn H. Lin

Seminal works

• guengerich-2001
• nelson-2004

Frequently asked questions

چرا CYP3A4 برای تداخلات دارویی اینقدر مهم است؟

CYP3A4 فراوان‌ترین ایزوفرم CYP کبدی و روده‌ای است و بخش بزرگی از داروهای موجود در بازار را متابولیزه می‌کند، بنابراین مهارکننده‌ها یا القاکننده‌های CYP3A4 می‌توانند بر سطوح بسیاری از داروهای همزمان تجویز شده تأثیر بگذارند.

تفاوت بین مهار و القای آنزیم چیست؟

مهار، فعالیت آنزیم CYP را کاهش می‌دهد و تمایل به افزایش سطح داروهای سوبسترا دارد، اغلب در عرض چند ساعت، در حالی که القا، مقدار و فعالیت آنزیم را در طول چند روز افزایش می‌دهد و تمایل به کاهش سطح سوبسترا دارد.