تغییرات ژنتیکی در متابولیسم داروها
تغییرات ژنتیکی در آنزیمهای متابولیزهکننده داروها — که موضوع فارماکوژنتیک است — بخش عمدهای از تفاوتهای افراد در نحوه پردازش یک داروی مشابه را توضیح میدهد. پلیمورفیسمهای ارثی در ژنهایی مانند CYP2D6، CYP2C19، CYP2C9، TPMT و UGT1A1 میتوانند افراد را به متابولیزهکنندههای ضعیف، متوسط، گسترده یا فوقسریع تبدیل کنند و غلظت داروی فعال و احتمال اثربخشی ناکافی یا سمیت را تغییر دهند. این تفاوتها ارثی هستند، بین جمعیتها متغیرند و مبنای شیمیایی-ژنتیکی برای فارماکولوژی فردی را تشکیل میدهند.
Definition
تغییرات ژنتیکی در متابولیسم داروها به تفاوتهای ارثی (پلیمورفیسمها) در ژنهای کدکننده آنزیمهای متابولیزهکننده داروها اشاره دارد که فعالیت آنزیم را تغییر میدهند، افراد را به فنوتیپهای متابولیزهکننده طبقهبندی میکنند و به تغییرپذیری در مواجهه و پاسخ به دارو کمک میکنند.
Scope
این موضوع به چگونگی تولید فنوتیپهای متابولیزهکننده متمایز توسط تغییرات ارثی در ژنهای آنزیمهای متابولیزهکننده، آنزیمهای پلیمورفیک اصلی درگیر، و نحوه توصیف و کاربرد این تغییرات از طریق فارماکوژنتیک میپردازد. این موضوع تغییرات ژنتیکی را به عنوان یک مبحث شیمیایی، ژنتیکی و فارماکولوژیک در متابولیسم داروها بررسی میکند؛ و راهنمای دوز بالینی نیست.
Core questions
- چگونه پلیمورفیسمهای ارثی فعالیت آنزیمهای متابولیزهکننده دارو را تغییر میدهند؟
- فنوتیپهای متابولیزهکننده (ضعیف، متوسط، گسترده، فوقسریع) به چه معنا هستند؟
- کدام آنزیمها مهمترین اهداف پلیمورفیک بالینی هستند؟
- چرا فراوانی آللهای متابولیزهکننده بین جمعیتها متفاوت است؟
- فارماکوژنتیک چگونه این تغییرات را به دانش برای استفاده از دارو تبدیل میکند؟
Key concepts
- فارماکوژنتیک
- پلیمورفیسم ژنتیکی
- فنوتیپهای متابولیزهکننده (PM, IM, EM, UM)
- نامگذاری آلل ستارهای (*)
- آنزیمهای پلیمورفیک (CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, TPMT, UGT1A1)
- تعداد کپی و تکثیر ژن
- همبستگی ژنوتیپ-فنوتیپ
- تفاوتهای فراوانی آلل در جمعیت
Mechanisms
تفاوتهای توالی ارثی — شامل واریانتهای تکنوکلئوتیدی، درج یا حذفهای کوچک، حذفهای ژنی و تکثیرهای ژنی — میزان یا فعالیت کاتالیتیکی یک آنزیم متابولیزهکننده را تغییر میدهند. واریانتهای از دست دادن عملکرد، فعالیت را کاهش یا از بین میبرند و متابولیزهکنندههای متوسط یا ضعیف را تولید میکنند که در آنها داروی سوبسترا تجمع مییابد، در حالی که تکثیر ژنی میتواند متابولیزهکنندههای فوقسریع را تولید کند که دارو را سریعتر از حد معمول پاکسازی میکنند؛ برای پرودراگهایی که نیاز به فعالسازی دارند، این رابطه معکوس است. آللهای واریانت با نامگذاری ستارهای (*) فهرستبندی میشوند و ترکیب دو آلل ارثی یک فنوتیپ متابولیزهکننده را پیشبینی میکند. از آنجا که این آللها در جمعیتهای انسانی به طور متفاوتی پدید آمده و گسترش یافتهاند، فراوانی آنها — و بنابراین توزیعهای معمول متابولیزهکننده — بین گروههای اجدادی متفاوت است.
Clinical relevance
تغییرات ژنتیکی در متابولیسم به توضیح این موضوع کمک میکند که چرا یک مواجهه استاندارد با دارو میتواند در متابولیزهکنندههای سریع اثر بسیار کمی ایجاد کند یا در متابولیزهکنندههای ضعیف منجر به مواجهه بیش از حد و عوارض جانبی شود، و این اساس آزمایشهای فارماکوژنتیک و چارچوبهای دوزینگ است. این مدخل ژنتیک و شیمی زیربنایی را به عنوان دانش مرجع توضیح میدهد؛ و نحوه تأثیر تغییرات بر پردازش دارو را شرح میدهد و منبعی برای آزمایشهای فردی یا توصیههای دوزینگ نیست.
Epidemiology
فراوانی آللهای آنزیمهای متابولیزهکننده پلیمورفیک اصلی بین جمعیتها به طور قابل توجهی متفاوت است: بررسیهای توالییابی در مقیاس بزرگ نشان میدهد که توزیع آللهای واریانت سیتوکروم P450، و در نتیجه فنوتیپهای متابولیزهکننده ضعیف و فوقسریع، در مناطق مختلف جهان به طور چشمگیری متفاوت است، که بخشی از دلیل آن است که وضعیت متابولیزهکننده را نمیتوان از یک رقم جهانی واحد فرض کرد.
Evidence & guidelines
شواهد از مطالعات ارتباط ژنوتیپ-فنوتیپ، بررسیهای توالییابی جمعیت، و مطالعات فارماکوکینتیک بالینی به دست میآید که در منابع فارماکوژنتیک و چارچوبهای دوزینگ مانند کنسرسیوم اجرای فارماکوژنتیک بالینی (CPIC) و گروه کاری فارماکوژنتیک هلند سنتز شدهاند. این دستورالعملها ژنوتیپ را به راهنماییهای تجویز برای پزشکان تبدیل میکنند؛ مدخل موضوعی در اینجا یک مرور آموزشی است تا یک پروتکل.
History
فارماکوژنتیک در دهه ۱۹۵۰ از مشاهدات تفاوتهای ارثی در پردازش دارو، مانند استیلاسیون متغیر ایزونیازید و پاسخ طولانیمدت به سوکسینیلکولین، پدید آمد که منجر به این مفهوم شد که «خطاهای مادرزادی» متابولیسم، پاسخ به دارو را شکل میدهند. کشف پلیمورفیسم دبریسوکین/اسپارتئین (CYP2D6) در اواخر دهه ۱۹۷۰ و توصیف مولکولی متعاقب ژنهای آنزیمهای پلیمورفیک، این رشته را به یک علم شیمیایی-ژنتیکی تعریفشده تبدیل کرد که بعدها به فارماکوژنومیک در سطح ژنوم گسترش یافت.
Key figures
- William E. Evans
- Mary V. Relling
- Richard M. Weinshilboum
- Magnus Ingelman-Sundberg
Related topics
Seminal works
- evans-relling-1999
- wang-2011
Frequently asked questions
- «متابولیزهکننده ضعیف» چیست؟
- یک متابولیزهکننده ضعیف دو آلل با عملکرد کاهشیافته یا از دسترفته یک آنزیم متابولیزهکننده را به ارث میبرد و بنابراین داروهای سوبسترای خود را به آرامی تجزیه میکند، که تمایل به افزایش سطح دارو دارد؛ برای پرودراگهایی که نیاز به فعالسازی دارند، همین وضعیت میتواند به جای آن سطح داروی فعال را کاهش دهد.
- چرا وضعیت متابولیزهکننده بین جمعیتها متفاوت است؟
- آللهای واریانتی که فعالیت آنزیم را تعیین میکنند، در طول تاریخ بشر به طور متفاوتی پدید آمده و گسترش یافتهاند، بنابراین فراوانی آنها — و توزیعهای متابولیزهکننده حاصل — بین گروههای اجدادی متفاوت است، همانطور که توسط بررسیهای توالییابی در مقیاس جمعیت نشان داده شده است.