متابولیسم فاز دوم: واکنش‌های کونژوگاسیون

متابولیسم فاز دوم شامل واکنش‌های کونژوگاسیون در دگرگونی زیستی داروها است که در آن یک دارو یا متابولیت فاز اول آن به صورت کووالانسی به یک مولکول درون‌زا — اسید گلوکورونیک، سولفات، گلوتاتیون، یک اسید آمینه، یا یک گروه استیل یا متیل — متصل می‌شود. این انتقال‌ها که توسط آنزیم‌هایی مانند UDP-گلوکورونوزیل‌ترانسفرازها کاتالیز می‌شوند، معمولاً محصولی بسیار محلول‌تر در آب، با قابلیت دفع آسان‌تر، و معمولاً با فعالیت کمتر تولید می‌کنند. کونژوگاسیون مسیر اصلی بدن برای تکمیل حذف بسیاری از داروها و سم‌زدایی واسطه‌های واکنش‌پذیر است.

Definition

متابولیسم فاز دوم مجموعه‌ای از واکنش‌های کونژوگاسیون است که در آن یک آنزیم ترانسفراز یک گروه قطبی درون‌زا (مانند اسید گلوکورونیک، سولفات، گلوتاتیون، استیل، یا متیل) را به یک دارو یا متابولیت فاز اول آن متصل می‌کند و معمولاً یک کونژوگه محلول‌تر در آب، با قابلیت دفع آسان‌تر، و معمولاً با فعالیت کمتر تولید می‌کند.

Scope

این موضوع مسیرهای اصلی کونژوگاسیون و آنزیم‌های ترانسفراز آن‌ها — گلوکورونیداسیون، سولفاسیون، کونژوگاسیون گلوتاتیون، استیلاسیون، و متیلاسیون — و نقش کونژوگاسیون در سم‌زدایی و دفع را پوشش می‌دهد. این مبحث فاز دوم را به عنوان یک موضوع شیمیایی و فارماکولوژیک که معمولاً به دنبال عملکرد فاز اول می‌آید، بررسی می‌کند؛ این یک راهنمای دوز بالینی نیست.

Core questions

• چه تغییر شیمیایی واکنش کونژوگاسیون فاز دوم را تعریف می‌کند؟
• کدام آنزیم‌های ترانسفراز مسیرهای اصلی کونژوگاسیون را انجام می‌دهند؟
• چرا کونژوگاسیون معمولاً حلالیت در آب را افزایش داده و به دفع کمک می‌کند؟
• چگونه کونژوگاسیون گلوتاتیون به سم‌زدایی متابولیت‌های واکنش‌پذیر کمک می‌کند؟
• چه زمانی یک کونژوگه می‌تواند فعالیت خود را حفظ کند یا به سمیت کمک کند؟

Key concepts

• واکنش‌های کونژوگاسیون
• گلوکورونیداسیون (آنزیم‌های UGT)
• سولفاسیون (سولفوترانسفرازها)
• کونژوگاسیون گلوتاتیون (آنزیم‌های GST)
• N-استیلاسیون
• متیلاسیون
• کوفاکتورها (UDPGA, PAPS, گلوتاتیون)
• سم‌زدایی و دفع
• گلوکورونیدهای آسیل و کونژوگه‌های واکنش‌پذیر

Mechanisms

در یک واکنش کونژوگاسیون، یک آنزیم ترانسفراز یک گروه درون‌زای فعال‌شده را به یک محل هسته‌دوست یا الکترون‌دوست روی دارو پیوند می‌دهد. گلوکورونیداسیون، مسیر غالب کمی، از UDP-گلوکورونیک اسید به عنوان کوفاکتور و UDP-گلوکورونوزیل‌ترانسفرازها (UGTs) برای افزودن یک گروه گلوکورونوزیل به عملکردهای هیدروکسیل، کربوکسیل، آمینو، یا تیول استفاده می‌کند. سولفاسیون یک گروه سولفات را از PAPS از طریق سولفوترانسفرازها منتقل می‌کند؛ کونژوگاسیون گلوتاتیون، که توسط گلوتاتیون S-ترانسفرازها کاتالیز می‌شود، گونه‌های الکترون‌دوست و واکنش‌پذیر را به دام می‌اندازد و یک مسیر کلیدی سم‌زدایی است؛ استیلاسیون و متیلاسیون به ترتیب گروه‌های استیل و متیل را منتقل می‌کنند. بیشتر کونژوگه‌ها به طور قابل توجهی آب‌دوست‌تر هستند و در ادرار یا صفرا دفع می‌شوند، اگرچه برخی محصولات — مانند برخی گلوکورونیدهای آسیل — از نظر شیمیایی واکنش‌پذیر هستند، که نشان می‌دهد کونژوگاسیون همیشه یک مرحله سم‌زدایی نیست.

Clinical relevance

کونژوگاسیون فاز دوم، حذف بسیاری از داروها و پاکسازی ایمن متابولیت‌های واکنش‌پذیر فاز اول را تعیین می‌کند، و تفاوت‌های ژنتیکی یا تکوینی در آنزیم‌های کونژوگاسیون (به عنوان مثال فعالیت UGT) به تغییرپذیری بین‌فردی در مدیریت برخی داروها کمک می‌کند. این مسیر همچنین از این جهت مهم است که کونژوگاسیون گلوتاتیون در برابر متابولیت‌های واکنش‌پذیر دفاع می‌کند. این مدخل این مکانیسم‌های شیمیایی را به عنوان دانش مرجع ارائه می‌دهد و منبعی برای دوز یا توصیه‌های درمانی فردی نیست.

Evidence & guidelines

درک مسیرهای فاز دوم بر اساس مطالعات آنزیم‌شناسی و مولکولی خانواده‌های ترانسفراز، سنجش‌های کونژوگاسیون آزمایشگاهی (in vitro)، و داده‌های فارماکوکینتیک انسانی است که در بررسی‌ها و متون متابولیسم دارویی ترکیب شده‌اند. راهنمایی‌های نظارتی متابولیسم و تداخل دارویی شامل مسیرهای کونژوگاسیون است، اما این مدخل موضوعی یک مرور کلی آموزشی است تا یک پروتکل.

History

کونژوگاسیون از اولین اشکال شناخته‌شده متابولیسم دارو بود: سنتز اسید هیپوریک از اسید بنزوئیک و گلیسین در قرن نوزدهم یک نمایش اولیه از واکنش کونژوگاسیون بود. در اواسط قرن بیستم، طبقه‌بندی R. T. Williams کونژوگاسیون را به عنوان فاز دوم دگرگونی زیستی قرار داد، و کلونینگ مولکولی بعدی خانواده‌های ژنی UGT، سولفوترانسفراز، گلوتاتیون S-ترانسفراز، و N-استیل‌ترانسفراز این حوزه را به یک علم آنزیم‌شناسی تعریف‌شده تبدیل کرد.

Key figures

• Robert H. Tukey
• Christian P. Strassburg
• Bernard Testa
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• tukey-strassburg-2000

Frequently asked questions

چرا متابولیسم فاز دوم اغلب فاز 'سنتزی' نامیده می‌شود؟

زیرا کونژوگاسیون یک پیوند کووالانسی جدید بین دارو و یک مولکول درون‌زا ایجاد می‌کند و محصولی بزرگتر و محلول‌تر در آب می‌سازد، برخلاف شیمی عملکردی فاز اول.

آیا کونژوگاسیون همیشه یک دارو را سم‌زدایی می‌کند؟

معمولاً یک کونژوگه غیرفعال و قابل دفع تولید می‌کند، اما برخی کونژوگه‌ها — مانند برخی گلوکورونیدهای آسیل — از نظر شیمیایی واکنش‌پذیر هستند، بنابراین کونژوگاسیون همیشه یک مرحله سم‌زدایی نیست.