تشکیل متابولیت سمی و فعالسازی زیستی
فعالسازی زیستی فرآیندی است که طی آن متابولیسم دارو، یک مولکول والد نسبتاً بیضرر را به یک متابولیت از نظر شیمیایی واکنشپذیر و قادر به ایجاد آسیب تبدیل میکند. گونههای واکنشپذیر مانند اپوکسیدها، کینونها، کینونایمینها و یونهای نیتریوم میتوانند به طور کووالانسی به پروتئینها، DNA یا سایر مولکولهای سلولی متصل شوند، گلوتاتیون محافظ را کاهش دهند و آسیب بافتی را تحریک کنند. از آنجایی که همان آنزیمهای متابولیکی که داروها را سمزدایی میکنند، میتوانند این واسطههای واکنشپذیر را نیز تولید کنند، فعالسازی زیستی یک نگرانی اصلی در درک سمیت ناشی از دارو است.
Definition
فعالسازی زیستی (تشکیل متابولیت سمی) تبدیل متابولیکی یک دارو به یک متابولیت از نظر شیمیایی واکنشپذیر است که میتواند به طور کووالانسی به ماکرومولکولهای سلولی متصل شود یا استرس اکسیداتیو ایجاد کند و در صورت غلبه بر دفاعیات محافظتی، به سمیت ناشی از دارو کمک میکند.
Scope
این موضوع چگونگی تولید متابولیتهای واکنشپذیر توسط متابولیسم – به ویژه اکسیداسیون سیتوکروم P450 –، دستههای شیمیایی گونههای واکنشپذیر، پیامدهای سلولی اتصال کووالانسی و استرس اکسیداتیو، و نقش محافظتی کونژوگاسیون گلوتاتیون را پوشش میدهد. این یک موضوع شیمیایی و سمشناسی در حوزه متابولیسم دارو است؛ مکانیسمهای فعالسازی زیستی را توضیح میدهد و راهنمایی بالینی نیست.
Core questions
- متابولیسم چگونه یک داروی پایدار را به یک متابولیت واکنشپذیر و بالقوه سمی تبدیل میکند؟
- کدام دستههای شیمیایی متابولیت واکنشپذیر از اهمیت بیشتری برخوردارند؟
- متابولیتهای واکنشپذیر پس از تشکیل چگونه به سلولها آسیب میرسانند؟
- چه مکانیسمهای محافظتی، مانند کونژوگاسیون گلوتاتیون، اثرات آنها را محدود میکنند؟
- چرا فعالسازی زیستی در طراحی دارو و سمشناسی اهمیت دارد؟
Key concepts
- فعالسازی زیستی
- متابولیتهای واکنشپذیر
- الکتروفیلها (اپوکسیدها، کینونها، کینونایمینها)
- اتصال کووالانسی به پروتئینها و DNA
- کاهش گلوتاتیون
- استرس اکسیداتیو
- تعادل سمزدایی در مقابل سمیتزایی
- سمیت دارویی ایدئوسینکراتیک
Mechanisms
متابولیتهای واکنشپذیر معمولاً زمانی تولید میشوند که یک آنزیم اکسیداتیو – اغلب یک سیتوکروم P450 – یک گروه عاملی پایدار را به یک گونه الکتروفیل تبدیل میکند. حلقههای آروماتیک میتوانند به آرن اکسیدها (اپوکسیدها)، فنلها و آمینوفنلها به کینونها و کینونایمینها، و برخی آمینها به یونهای نیتریوم اکسید شوند؛ چنین الکتروفیلهایی با جایگاههای هستهدوست روی پروتئینها، اسیدهای نوکلئیک و گلوتاتیون واکنش میدهند. کونژوگاسیون گلوتاتیون، که توسط گلوتاتیون S-ترانسفرازها کاتالیز میشود، معمولاً این گونهها را به دام انداخته و سمزدایی میکند، اما زمانی که تشکیل متابولیت واکنشپذیر از این دفاع پیشی میگیرد، گلوتاتیون کاهش مییابد و الکتروفیلها به طور کووالانسی به ماکرومولکولهای سلولی متصل میشوند و آدکتهای پروتئینی تولید میکنند، عملکرد را مختل میکنند و استرس اکسیداتیو ایجاد میکنند. آسیب حاصل – و در برخی موارد هاپتاسیون پروتئینها که ممکن است پاسخ ایمنی را تحریک کند – مبنای مکانیکی چندین شکل از سمیت اندامی ناشی از دارو را فراهم میکند. تعادل بین سمیتزایی و سمزدایی، و نه تنها داروی والد، اغلب نتیجه را تعیین میکند.
Clinical relevance
فعالسازی زیستی توضیح میدهد که چرا برخی داروها که خودشان بیخطر هستند، میتوانند از طریق متابولیتهایشان باعث آسیب اندامی شوند، و چرا تعادل بین تشکیل متابولیت واکنشپذیر و کونژوگاسیون محافظتی در طول توسعه دارو برای شناسایی خطر سمیت مورد مطالعه قرار میگیرد. این موضوع شیمی متابولیسم را به ایمنی مرتبط میکند. این مدخل این مکانیسمها را به عنوان دانش مرجع ارائه میدهد؛ توضیح میدهد که چگونه سمیت میتواند ایجاد شود و منبع مشاوره بالینی یا درمانی فردی نیست.
Evidence & guidelines
شواهد مربوط به فعالسازی زیستی از مطالعات به دام انداختن متابولیت واکنشپذیر و اتصال کووالانسی در شرایط آزمایشگاهی، سمشناسی مکانیکی، و تحلیل موردی آسیب اندامی ناشی از دارو به دست میآید که در بررسیهای متابولیسم دارو و سمشناسی شیمیایی سنتز شدهاند. رویه توسعه دارو شامل غربالگری پتانسیل متابولیت واکنشپذیر است، اما این مدخل موضوعی یک مرور آموزشی است تا یک پروتکل.
History
ایده اینکه متابولیسم میتواند به جای حذف سمیت، آن را ایجاد کند، از دهه ۱۹۷۰ شکل گرفت، زمانی که مطالعات سمیت کبدی استامینوفن نشان داد که یک متابولیت واکنشپذیر تولید شده توسط سیتوکروم P450، گلوتاتیون کبدی را کاهش میدهد و به طور کووالانسی به پروتئینهای کبد متصل میشود. این کار مفهوم فعالسازی زیستی و تعادل سمیتزایی-سمزدایی را تثبیت کرد، که به بسیاری از داروهای دیگر گسترش یافت و به یک ملاحظه شناخته شده در سمشناسی شیمیایی و ایمنی دارو تبدیل شد.
Debates
- تشکیل متابولیت واکنشپذیر تا چه حد سمیت واقعی دارو را پیشبینی میکند؟
- بسیاری از داروها در شرایط آزمایشگاهی متابولیتهای واکنشپذیر تشکیل میدهند، اما از نظر بالینی ایمن هستند، بنابراین میزان پیشبینی آسیب اندامی واقعی توسط غربالگری فعالسازی زیستی – و نحوه سنجش آن در برابر دوز و سایر عوامل – همچنان یک حوزه بحث روششناختی است.
Key figures
- B. Kevin Park
- F. Peter Guengerich
- Munir Pirmohamed
- Grant R. Wilkinson
Related topics
Seminal works
- park-2005
- guengerich-2007
Frequently asked questions
- تفاوت بین سمزدایی و فعالسازی زیستی چیست؟
- سمزدایی یک دارو را به یک متابولیت کمتر مضر و قابل دفعتر تبدیل میکند، در حالی که فعالسازی زیستی برعکس عمل میکند – یک متابولیت از نظر شیمیایی واکنشپذیر تولید میکند که میتواند به سلولها آسیب برساند؛ همان آنزیمها میتوانند بسته به سوبسترا هر دو کار را انجام دهند.
- چرا گلوتاتیون در این زمینه مهم است؟
- گلوتاتیون بسیاری از متابولیتهای الکتروفیل واکنشپذیر را کونژوگه و خنثی میکند، بنابراین یک دفاع محافظتی کلیدی است؛ زمانی که تشکیل متابولیت واکنشپذیر گلوتاتیون را سریعتر از جایگزینی آن کاهش میدهد، الکتروفیلهای آزاد میتوانند به مولکولهای سلولی متصل شده و باعث آسیب شوند.