فارماکودینامیک و مکانیسمهای عمل داروها
فارماکودینامیک مطالعه این است که یک دارو چه اثری بر بدن میگذارد: اهداف مولکولی که دارو با آنها درگیر میشود، نحوه تبدیل این درگیری به یک اثر بیولوژیکی، و رابطه کمی بین غلظت دارو و میزان پاسخ. این مفهوم متقابل فارماکوکینتیک (آنچه بدن با دارو میکند) است و واژگان مکانیسمی – گیرندهها، آگونیسم، مهار، قدرت، کارایی، گزینشپذیری – را فراهم میکند که زیربنای شیمی دارویی و طراحی منطقی دارو است.
Definition
فارماکودینامیک شاخهای از فارماکولوژی است که به اثرات بیوشیمیایی، سلولی و فیزیولوژیکی داروها و مکانیسمهای عمل آنها، از جمله رابطه بین غلظت دارو در محل عمل و اثر حاصله، میپردازد.
Scope
این بخش خواننده را با چگونگی تولید اثرات داروها در سطح مولکولی و سیستمی آشنا میکند. این شامل کلاسهای اصلی هدف (گیرندهها، آنزیمها، کانالهای یونی، ناقلها)، رویدادهای اتصال که عمل را آغاز میکنند، مکانیسمهای سیگنالدهی و مهار که به دنبال آن میآیند، روابط دوز-پاسخ که عمل دارو را کمیسازی میکنند، و تعادل گزینشپذیری در مقابل سمیت که یک اثر درمانی را از آسیب جدا میکند، میشود. مطالب جزئیتر در موضوعات فرعی قرار دارند؛ این مدخل یک نقشه است، نه یک راهنما، و بیشتر جنبه آموزشی-مرجع دارد تا تجویزی.
Sub-topics
Core questions
- یک دارو به چه هدف مولکولی متصل میشود و با چه شدتی؟
- چگونه درگیری با هدف به یک اثر بیولوژیکی قابل اندازهگیری تبدیل میشود؟
- میزان اثر چگونه با دوز یا غلظت تغییر میکند؟
- چه چیزی قدرت را از کارایی، و آگونیسم را از آنتاگونیسم متمایز میکند؟
- چرا یک دارو به طور انتخابی بر روی هدف مورد نظر خود عمل میکند و نه اینکه سمیت گستردهای ایجاد کند؟
Key concepts
- هدف دارو (گیرنده، آنزیم، کانال یونی، ناقل)
- میل ترکیبی و اتصال
- آگونیست، آنتاگونیست، آگونیست جزئی، آگونیست معکوس
- قدرت (EC50) و کارایی (Emax)
- رابطه دوز-پاسخ
- گزینشپذیری و شاخص درمانی
- مدولاسیون آلوستریک و گزینشپذیری عملکردی
Key theories
- نظریه اشغال گیرنده
- اثر دارو با کسری از گیرندههای اشغال شده توسط دارو مرتبط است، که با اتصال جرم-عمل مدلسازی میشود؛ این چارچوب کلاسیک غلظت، میل ترکیبی و پاسخ را به هم پیوند میدهد و زیربنای مفاهیم قدرت و آنتاگونیسم است.
- مدل عملیاتی (کارایی) آگونیسم
- مدل عملیاتی بلک و لف (Black and Leff) میل ترکیبی دارو برای یک گیرنده را از کارایی آن (توانایی آن در تولید پاسخ پس از اتصال) جدا میکند، و توضیح میدهد که چرا اشغال به تنهایی اثر را پیشبینی نمیکند و اساس کمی برای مقایسه آگونیستها را فراهم میکند.
Mechanisms
یک دارو اثر خود را با اتصال به یک هدف ماکرومولکولی – که معمولاً یک گیرنده، آنزیم، کانال یونی یا ناقل است – تولید میکند. اتصال توسط مکمل بودن مولکولی و میل ترکیبی کنترل میشود، و پیامد اتصال به هدف بستگی دارد: یک آگونیست در یک گیرنده، انتقال سیگنال را تحریک میکند، یک آنتاگونیست سیگنال درونزا را مسدود میکند، یک مهارکننده آنزیم، گردش کاتالیزوری را کاهش میدهد، و یک لیگاند کانال یا ناقل، شار یون یا حلشونده را تغییر میدهد. اشغال گیرنده و کارایی ذاتی دارو با هم اندازه پاسخ را تعیین میکنند، که توسط منحنی دوز-پاسخ خلاصه میشود. گزینشپذیری – ترجیح یک دارو برای هدف مورد نظر خود نسبت به اهداف فرعی مرتبط – فاصله بین اثر درمانی و سمیت مرتبط با دوز را تعیین میکند. اورینگتون و همکاران مجموعه کوچکی از خانوادههای هدف مولکولی را فهرستبندی کردند که اکثریت داروهای تأیید شده را شامل میشوند و نشان دادند که چگونه چند کلاس مکانیسمی زیربنای بیشتر درمانها هستند.
Clinical relevance
اصول فارماکودینامیک توضیح میدهد که چرا داروها در قدرت متفاوت هستند، چرا برخی یک مسیر را مسدود میکنند و برخی دیگر فعال میکنند، و چرا گزینشپذیری برای تعادل بین سود و زیان اهمیت دارد. این اصول برای تفسیر نحوه توصیف و مقایسه داروها اساسی هستند. این مدخل مکانیسمهای عمل را به صورت کلی توصیف میکند و منبعی برای راهنمایی دوزینگ یا درمان فردی نیست.
Evidence & guidelines
اصطلاحات و قراردادهای کمی فارماکودینامیک توسط گزارشهای نامگذاری اتحادیه بینالمللی فارماکولوژی پایه و بالینی (IUPHAR) استاندارد شدهاند، و اصول مکانیسمی در مراجع استاندارد فارماکولوژی مانند گودمن و گیلمن (Goodman & Gilman) و رانگ و دیل (Rang and Dale) تثبیت شده است.
History
فارماکودینامیک از مفهوم گیرنده که توسط لنگلی (Langley) و ارلیش (Ehrlich) در اوایل قرن بیستم مطرح شد، نشأت گرفت و از طریق نظریه اشغال کلارک (Clark) و ایدههای کارایی استفنسون (Stephenson) رسمیت یافت. کار جیمز بلک (James Black) بر روی طراحی دارو مبتنی بر گیرنده و مدل عملیاتی آگونیسم، این حوزه را بر پایه کمی قرار داد، و کمیتههای نامگذاری متوالی IUPHAR اصطلاحات و نمادهایی را که اکنون در سراسر این رشته استفاده میشوند، استاندارد کردند.
Key figures
- James Black
- Terry Kenakin
- Arthur Christopoulos
- Richard Neubig
Related topics
Seminal works
- neubig-2003
- kenakin-2010
- overington-2006
Frequently asked questions
- فارماکودینامیک چه تفاوتی با فارماکوکینتیک دارد؟
- فارماکودینامیک به مطالعه آنچه دارو بر بدن انجام میدهد – اهداف، مکانیسمها و رابطه غلظت-اثر آن – میپردازد، در حالی که فارماکوکینتیک به مطالعه آنچه بدن بر دارو انجام میدهد از طریق جذب، توزیع، متابولیسم و دفع میپردازد.
- اهداف مولکولی اصلی داروها کدامند؟
- بیشتر داروها بر روی یکی از چهار دسته هدف عمل میکنند: گیرندهها، آنزیمها، کانالهای یونی و ناقلها. تعداد کمی از این خانوادههای هدف، اکثریت داروهای تأیید شده را شامل میشوند.