مکانیسمهای مولکولی عملکرد داروها
مکانیسمهای مولکولی عملکرد داروها چگونگی ایجاد اثرات داروها را از طریق تعامل با اهداف ماکرومولکولی خاص در بدن توصیف میکنند. بیشتر داروها با اتصال به گیرندهها، آنزیمها، کانالهای یونی، ناقلها یا پروتئینهای مرتبط با اسید نوکلئیک عمل میکنند و تغییر حاصل در فعالیت آن هدف به یک پاسخ فیزیولوژیکی یا بیوشیمیایی منجر میشود. این حوزه، مبانی مولکولی فارماکودینامیک را جهتدهی میکند: شیمی تعامل دارو-هدف و کلاسهای اصلی اهدافی که از طریق آنها اثرات درمانی و سمی ایجاد میشوند.
Definition
مکانیسمهای مولکولی عملکرد داروها، تعاملات فیزیکوشیمیایی خاص بین یک دارو و یک هدف ماکرومولکولی تعریفشده، همراه با پیامدهای پاییندستی آن تعامل هستند که اثر فارماکولوژیک دارو را توضیح میدهند.
Scope
این حوزه کلاسهای اصلی اهداف مولکولی داروها و روشهایی را که داروها عملکرد آنها را تغییر میدهند، پوشش میدهد: مهار یا فعالسازی آنزیمها، تعدیل یا انسداد کانالهای یونی، تداخل با مسیرهای انتقال سیگنال (از جمله سیگنالدهی گیرندههای جفتشونده با پروتئین G و تیروزین کیناز)، و کنترل وابسته به لیگاند گیرندههای هستهای که رونویسی ژن را تنظیم میکنند. این یک جهتگیری مرجع برای مبنای مولکولی عملکرد دارو است، نه راهنمای بالینی در مورد استفاده از هیچ دارویی.
Sub-topics
Core questions
- یک دارو به کدام هدف ماکرومولکولی متصل میشود و در کجای آن هدف عمل میکند؟
- آیا دارو عملکرد هدف را مهار، فعال یا به نحو دیگری تعدیل میکند؟
- چگونه تغییر در فعالیت هدف به یک پاسخ سلولی و فیزیولوژیکی تبدیل میشود؟
- چرا کلاسهای مختلف هدف (آنزیمها، کانالها، گیرندههای سیگنالدهی، گیرندههای هستهای) اثراتی را در مقیاسهای زمانی متفاوت ایجاد میکنند؟
Key concepts
- هدف دارو
- اتصال و میل ترکیبی گیرنده
- مهار آنزیم
- تعدیل کانال یونی
- انتقال سیگنال
- عملکرد گیرنده هستهای (رونویسی)
- آگونیست و آنتاگونیست
- گزینشپذیری و اثرات خارج از هدف
Mechanisms
یک دارو با اتصال به یک ماکرومولکول هدف و تغییر رفتار آن، اثر خود را اعمال میکند. کلاسهای اصلی هدف در مقیاسهای زمانی مشخصاً متفاوتی عمل میکنند. داروهایی که آنزیمها را مهار یا فعال میکنند، سرعت یک واکنش کاتالیز شده را تغییر میدهند و غلظت یک سوبسترا یا محصول را دگرگون میسازند. داروهایی که کانالهای یونی را تعدیل میکنند، شار یونی را در سراسر غشاها و در نتیجه تحریکپذیری غشا را تغییر میدهند، که اغلب در عرض میلیثانیه رخ میدهد. داروهایی که بر گیرندههای سیگنالدهی سطح سلول – به ویژه گیرندههای جفتشونده با پروتئین G و گیرندههای تیروزین کیناز – عمل میکنند، آبشارهای درونسلولی را فعال میکنند که سیگنال را در عرض چند ثانیه تا چند دقیقه تقویت میکنند. داروهایی که به گیرندههای هستهای متصل میشوند، به عنوان لیگاند عمل میکنند که رونویسی ژن را تغییر میدهند و اثراتی را ایجاد میکنند که در عرض چند ساعت تا چند روز ظاهر میشوند، زیرا به سنتز پروتئینهای جدید بستگی دارند. در میان این کلاسها، بزرگی اثر به میل ترکیبی و گزینشپذیری تعامل دارو-هدف بستگی دارد، و اتصال ناخواسته به اهداف مرتبط، بسیاری از اثرات خارج از هدف و نامطلوب را توضیح میدهد (Overington 2006; Swinney 2004; Katzung 2020).
Clinical relevance
دانستن مکانیسم مولکولی یک دارو توضیح میدهد که چرا داروهای همرده درمانی میتوانند اثرات و پروفایلهای عوارض جانبی مشابهی داشته باشند، چرا اثرات در مقیاسهای زمانی متفاوت ظاهر میشوند، و چرا گزینشپذیری برای یک هدف برای تعادل بین سود و زیان اهمیت دارد. این حوزه چگونگی درک عملکرد دارو در سطح مولکولی را برای اهداف مرجع و آموزشی توصیف میکند؛ این حوزه راهنمایی در مورد دوز، تجویز یا درمان فردی ارائه نمیدهد.
Evidence & guidelines
اهداف مولکولی داروهای موجود در بازار در بررسیهای کلاس هدف فهرستبندی شدهاند، که نشان میدهد تعداد نسبتاً کمی از خانوادههای هدف، بیشتر داروهای تأیید شده را شامل میشوند (Overington 2006). رابطه بین مکانیسم اتصال (به عنوان مثال، رقابت برگشتپذیر در مقابل اتصال کووالانسی یا آهسته برگشتپذیر) و موفقیت درمانی در ادبیات فارماکولوژی مکانیکی مورد بحث قرار گرفته است (Swinney 2004). کتابهای درسی استاندارد فارماکولوژی چارچوب کلاسهای هدف مورد استفاده در اینجا را کدگذاری میکنند (Katzung 2020; Brunton 2018).
History
ایده اینکه داروها بر اهداف مولکولی خاصی عمل میکنند، از مفهوم گیرنده لنگلی و ارلیش در آغاز قرن بیستم نشأت گرفت و با روشن شدن بیوشیمی آنزیمها، کانالهای غشایی، آبشارهای سیگنالدهی و گیرندههای هستهای در طول قرن بیستم، به بلوغ رسید. در دوران طراحی منطقی دارو، تفکر مبتنی بر کلاس هدف به چارچوب سازماندهنده فارماکودینامیک تبدیل شد، و بررسی داروهای تأیید شده نشان داد که بیشتر آنها از طریق مجموعهای محدود از خانوادههای هدف ماکرومولکولی عمل میکنند (Overington 2006; Brunton 2018).
Related topics
Seminal works
- overington-2006
- swinney-2004
Frequently asked questions
- انواع اصلی اهداف مولکولی که داروها بر آنها عمل میکنند کدامند؟
- کلاسهای اصلی عبارتند از آنزیمها، کانالهای یونی، گیرندههای سیگنالدهی سطح سلول (مانند گیرندههای جفتشونده با پروتئین G و گیرندههای تیروزین کیناز)، گیرندههای هستهای و ناقلها. یک داروی خاص معمولاً اثر اصلی خود را از طریق یکی از اینها اعمال میکند.
- چرا برخی داروها در عرض چند ثانیه عمل میکنند در حالی که برخی دیگر روزها طول میکشد؟
- مقیاس زمانی از کلاس هدف پیروی میکند: اثرات کانال یونی و گیرنده سیگنالدهی به سرعت ظاهر میشوند زیرا مولکولهای موجود را تغییر میدهند، در حالی که داروهای گیرنده هستهای با تغییر رونویسی ژن عمل میکنند، بنابراین اثرات آنها به سنتز کندتر پروتئینهای جدید بستگی دارد.